【学术前沿】Cell Regen l 基于人源神经干细胞的细

作者：张馨予

Review | Published: 02 September 2022

阿尔茨海默病Alzheimer’s Disease, AD是一种与衰老相关的神经退行性疾病，在老年人群中高发。随着全球老龄化的加剧，AD的发病率逐年升高。当前，年逾85岁的老年人群体中，每3个里面就至少有1人罹患AD。AD正严重影响着老年人的健康，也给医疗系统和社会经济带来了巨大的负担。一直以来，AD的临床治疗仅仅依赖于药物，治疗策略非常单一。更为糟糕的是，迄今为止还没有药物可以治愈或者有效缓解AD的症状。因此，AD的新药研发也是各大制药公司制定AD治疗策略的重中之重。自2001年以来，随着200多个AD新药临床试验的失败，AD药物研发和药物治疗进入瓶颈期。目前，领域内亟待寻求新的AD治疗策略和方案。

AD患者脑内神经元和神经突触的大量丢失会导致脑内神经环路功能障碍，进而直接引发患者认知功能下降，其中记忆能力丢失的现象尤为常见。近年来，随着干细胞技术的迅猛发展——特别是干细胞神经分化方法的建立和成熟，以及体细胞直接编程Direct reprogram为神经干细胞技术的出现和发展——使得在体外稳定获得神经干细胞Neural stem cell, NSC成为可能。在此基础上，人们把外源NSC移植到AD模型动物的脑内，开始探索基于NSC的细胞替代策略用于AD治疗的可行性。

广州实验室／生物岛实验室／中科院分子细胞科学卓越创新中心景乃禾课题组和西交利物浦大学岳春梅课题组合作，携博士后封素博士和陈莹莹博士在Cell Regeneration上发表了综述“The therapeutic prospects and challenges of human neural stem cells for the treatment of Alzheimer’s Disease”，重点概述了过去20年间在AD动物模型中进行的NSC移植研究的主要进展，总结并阐明了移植的NSC在AD脑内可能的作用机制，在此基础上提出了适用于AD的基于人源NSC的细胞替代治疗方案和策略，并深入讨论了基于人源NSC的细胞替代疗法在AD治疗中的应用前景和存在的挑战。

与针对帕金森病Parkinson’s disease, PD的干细胞替代治疗研究相比，AD细胞替代治疗的研究主要围绕AD啮齿类动物模型展开，进展相对较慢。本综述从供体细胞的角度，总结过去20年间的研究，发现移植到AD动物脑内的细胞种类从非神经细胞（如间充质干细胞）逐渐集中到神经细胞，特别是NSC；与来源于胚胎干细胞／诱导多能干细胞的NSC相比，通过直接重编程技术从人体细胞诱导建立的NSC——induced NSC, iNSC在细胞移植中更具优势。此外，本综述通过深入分析代表性的研究成果，总结出移植NSC在AD动物脑内可能的作用机制有两种：一是神经保护的方式，即通过分泌脑源性神经营养因子brain-derived neurotrophic factor, BDNF增加AD脑内突触的密度，以此来改善AD小鼠的认知功能；二是细胞替代的方式，移植的NSC在AD脑内分化为成熟的神经元，后者可以功能性地整合到宿主脑内的神经环路中，增强大脑的可塑性，进而修复AD小鼠的认知功能。

与PD脑内的局部性神经元丢失不同，AD脑内神经元的丢失和退行性病变是全脑性的，即发生在多个脑区的、多种神经元的丢失，这使得针对AD的细胞替代治疗的研究和应用极具挑战性。鉴于AD脑内神经元丢失的特性，本综述在前期研究的基础上大胆假设，提出多种人源亚型特异性iNSC同时向相应的AD脑区共移植的细胞替代治疗策略。

基于亚型特异性的人源iNSC的AD脑区特异性移植策略

总体而言，基于人源iNSC的细胞替代治疗策略在AD治疗中有着十分诱人的应用潜力和前景，但同时也面临着极大的困难和挑战，包括在体外诱导建立多种脑区特异性iNSC、适用于多种iNSC共移植的手术方案、建立可用于检测细胞移植的合适的AD非人灵长类动物模型等。可以预见的是，从基础研究到临床试验，基于人源iNSC的AD细胞替代治疗的研发还有很漫长的一段路要走。

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原标题：《【学术前沿】Cell Regen l 基于人源神经干细胞的细胞替代治疗在阿尔茨海默病中的应用前景和挑战》