【精选编译】神经母细胞瘤的生物标志物

作者：杨超月

黎巴嫩贝鲁特黎巴嫩大学医学科学院神经科学研究中心的Sanaa Nabha等通过文献综述总结NB中生物标记物预测预后的作用以及在靶向治疗中的潜在作用。文章发表在2021年9月《Curr. Treat. Options in Oncol.》在线。

——摘自文章章节

研究背景

神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是儿童交感神经系统的神经内分泌肿瘤，主要影响肾上腺或交感神经节，是儿童最常见的颅外实体瘤，可发生于肾上腺髓质、颈部和脊髓，约占所有儿童肿瘤的10%，中位生存期为3-4年。目前治疗包括手术、化疗、放疗和干细胞移植。早期发现有助于改善疗效。黎巴嫩贝鲁特黎巴嫩大学医学科学院神经科学研究中心的Sanaa Nabha等通过文献综述总结NB中生物标记物预测预后的作用以及在靶向治疗中的潜在作用。文章发表在2021年9月《Curr. Treat. Options in Oncol.》在线。

研究结果

该文献综述总结NB中的生物标记物如下：

遗传生物标志物

①MYCN基因扩增：MYCN是一种原癌基因，参与细胞增殖、分化和凋亡。小鼠交感肾上腺细胞MYCN基因过度表达导致NB发生。NB患者MYCN基因扩增与侵袭性和预后不良相关。MYCN驱动谷氨酰胺分解，促进活性氧（ROS）产生，进一步促进NB细胞增殖。MYCN基因过表达使抑制NB的miRNA家族let-7失活。MYCN通过抑制clusterin基因与PRC2结合，驱动NB肿瘤发生。因此，MYCN扩增是NB诊断、预后、侵袭和进展的生物标志物（图1）。

【精选编译】神经母细胞瘤的生物标志物

图1. 神经母细胞瘤中的生物标记物。A. 遗传和分子生物标志物：遗传畸变和蛋白失调是NB的重要生物标志物。它们包括MYCN扩增、ALK扩增和突变、染色体片段缺失/增加以及许多蛋白如PIM激酶、FUBP1、UCHL1、TMOD等的失调。B. 血清中神经母细胞瘤的循环生物标志物：包括LDH乳酸脱氢酶、铁蛋白、NSE神经元特异性烯醇化酶和CTC循环肿瘤细胞。C. 尿液中的循环生物标志物：包括儿茶酚胺及其衍生物，如3-MT 3-甲基苯丙胺、HVA高香草酸、VMA香草酸、NMN去甲肾上腺素和VLA香草酸。

②ALK基因扩增与突变：ALK（Anaplastic lymphoma kinase）是一种致癌基因，在NB晚期ALK扩增和突变，参与NB肿瘤发生。ALK突变与生存率低或中高危的NB密切相关。ALK突变增强MYCN活性。ALK突变和MYCN共表达与NB早期发生和预后不良相关。ALK扩增促进ALK激酶组成性激活，而ALK激酶促使NB相关蛋白过度磷酸化。ALK表达抑制导致NB细胞凋亡，故可作为一个治疗靶点。

③Aurora A基因扩增：Aurora A基因编码丝粒相关激酶；可在NB中发现Aurora A基因扩增和过表达。NB细胞系中，Aurora A激酶水平较高。人NB细胞系和组织中过表达Aurora A与NB进展和预后差相关。Aurora A是一个重要的致癌基因和代表NB预后的生物标志物和潜在的治疗靶点。

④ATRX基因突变：ATRX基因位于X染色体上，与表观遗传调控有关。NB患者中ATRX突变导致核中ATRX蛋白缺失。ATRX突变与NB晚期相关，在青少年和年轻成人患者中更常见。它们被认为是一种新的生物标志物，可能有助于识别侵袭性NB。

染色体缺失、染色体增加和染色体倍性水平

1号染色体短臂缺失（1p）是NB常见的遗传改变，它携带的抑癌基因如CHD5基因表达受损与生存期短和高危NB相关。

11号染色体长臂缺失（11q）是NB另一种遗传改变，与4期NB、转移、复发、预后差和OS低密切相关。染色体11q含有CAMTA1、CADM1、TSLC1和ATM基因，这些基因下调均与NB患者生存期短、预后不良相关。因此，染色体1p和11q缺失是具有预后判断价值的NB遗传标记物。

染色体17q增加是NB患者的预后因素。1岁以上儿童17q增加与NB发生发展相关。17q增加与NB预后不良显著相关，在NB各期均比MYCN扩增和染色体1p缺失更常见。17q含多个基因，如BIRC5基因，该基因编码survivin是一种凋亡抑制剂，该基因高表达是NB晚期的预后因素。

NB另一个重要的预后指标是肿瘤细胞的染色体倍性水平，与年龄、NB分期、患者生存密切相关。NB患者根据核型分为近二倍体、超二倍体、近三倍体和次四倍体。倍性水平可能是一个比年龄、NB分期或MYCN扩增更有影响的预后因素，并与预后不良和生存降低有关，特别是标记染色体1的NB。超二倍体或近三倍体NB患者比近二倍体或次四倍体有更好的预后。

表观遗传生物标志物