中药在干细胞向肝细胞分化中的应用进展

作者：杨超月

原创医学参考报干就有未来
撰文│潘小平
编辑│李佳潞
审校│汤红明
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肝脏
肝脏是人体重要的代谢与合成器官，维持人体必要的生命活动。我国是肝病高发区，临床常见的肝病主要有肝炎、肝硬化和肝癌等。近年来，肝脏相关疾病的发病率及死亡率仍呈逐年上升趋势。肝移植是终末期或不可逆肝病患者有效的治疗方法。然而，由于肝脏器官供体短缺、移植费用高昂及手术并发症发生率高等问题，其临床应用受到限制。
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干细胞
干细胞是指存在于胚胎直至成体的具有增殖、自我更新能力及多分化潜能的原始细胞，在一定条件下可多向诱导分化为机体内有特化形态和特化功能的细胞，对机体损伤具有一定的反应和修复能力。干细胞移植为肝脏疾病提供了一种有效的替代疗法。干细胞移植具有容易采集，避免移植排斥反应的发生，移植过程简单，易于操作等优点。此外，不同来源的干细胞均可定向分化为肝细胞，且分化的细胞具有正常肝细胞的功能。通过何种方法或途径干预诱导干细胞分化成为所需细胞或组织，一直以来是干细胞研究领域的重点和难点。目前临床上使用的干细胞诱导分化剂，大多数为激素和细胞因子类的药物，其具有一定安全隐患，并且提高了细胞分化成本。
中医药
中医药作为中华民族的文明瑰宝，其古老的理论可能早已隐含了生命体修复与再生的奥义。《灵枢·决气》中就有记载“两神相搏，合而成形，常先身生，是谓精”，指出了先天之精是个体生命的起源，即构成个体发育的原始物质，其来源、分布、结构功能与现代医学的干细胞有极大相似性。近年来诸多学者在中医药理论的启发和指导下，逐步从中医药角度研究调控干细胞诱导分化的机制，用中药作为诱导剂进行干细胞诱导分化实验探究，并取得了一定成果，这无疑为干细胞治疗终末期或不可逆肝病开辟了新方向，彰显了中医药不断与现代医学发展相结合的强大包容性与生命力。基于传统中医学理论与中药优势和特点，现有许多实验报道中药复方、中药单体及其提取物可以使得各类干细胞诱导分化为肝细胞。笔者重点聚焦中药诱导胚胎干细胞
（embryonicstemcells，ESCs）和间充质干细胞
（mesenchymalstemcells，MSCs）等干细胞向肝细胞分化的研究，并做如下总结。
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一、中医学理论基础与干细胞
《灵枢·本神》指出“生之来谓之精”，精是人体发育、再生、维持生命的根本。《素问·金匮真言论》中记载：“夫精者，身之本也”。中医的“精”有两种含义：一为“先天之精”，先天之精封藏于肾，化生元气，可化生所有脏腑组织，是生命繁殖的最基本物质。先天之精是个体生命发生、发展的起始，可以理解为是构成胚胎发育的原始物质，其来源、分布、结构功能与现代医学的干细胞有极大相似性；二为“后天之精”，除了“水谷之精”外应包含具有再生修复的“骨髓之精”和“脏腑之精”，合称为“肾精”，是滋养生命体各个组织器官并促进生长发育的基本物质。“骨髓之精”包含骨髓干细胞及其微环境，“脏腑之精”可能类似于已发现的各个脏器组织中存在的自身内源性干细胞，其广泛分布在组织器官内，促进各个组织器官发育成熟，并参与其功能活动。现代医学研究表明干细胞可经诱导分化为各种组织细胞，故有学者提出干细胞具有“精”的属性，是“精”在细胞层次的存在形式，这从中医学理论体现了“精”与干细胞之间的关联性。
二、中药复方与干细胞向肝细胞分化
中药是中医方剂的组成部分，其在调节干细胞分化领域具有重要作用。中药介入干细胞调控在治法上多以益气、补肾填精等为主。目前已有实验研究表明有补肾益精等功效的中药复方能够促进MSCs的增殖，并可诱导分化为各类组织细胞。其中，左归丸作为中医补肾益气的经典名方，引起研究人员的关注。《难经·三十六难》中指出“其左者为肾”，左归丸“左归”即是滋阴补肾，引阴归源。李瀚旻教授团队研究发现，左归丸具有良好的诱导干细胞多向分化作用，可诱导干细胞分化成为骨细胞、神经样细胞及肝细胞。此外，一贯煎、调肝益气通络方等补肾益精的方剂可促进干细胞向肝细胞分化，其中一贯煎的诱导机制与下调Wnt/β-catenin信号通路和SDF-1/CXCR4信号通路密切相关。这些研究证明了李瀚旻教授给出的“补肾生髓成肝”理论，为中医学理论应用于干细胞诱导分化为肝细胞治疗肝脏疾病提供了理论支持。
三、中药单体与干细胞向肝细胞分化
除中药复方外，近年来，中药单体成分因其具有多样性、结构明确、活性广泛等特点，引起广泛关注。伴随中药单体研究的日益深入，益气补肾等功效的中药探索逐渐成为研究领域的亮点。红景天是一味古老的珍品药材，在我国有着悠久的用药历史，有益气活血之效。我国古代第一部医学典籍《神农本草经》将其列为上品。明代李时珍《本草纲目》称红景天为“本经上品，祛邪恶气，补诸不足”。红景天苷为红景天的主要活性成分，具有抗缺氧及抗肝纤维化和刺激肝细胞再生等作用。近年来，研究人员发现，红景天苷可诱导脐血间充质干细胞、骨髓间充质干细胞及人胎盘间充质干细胞等干细胞分化为肝细胞。红景天苷诱导干细胞分化为肝细胞的机制主要与ERK1/2介导的信号转导通路及阻断细胞膜上的TGF-β/Smad通路有关。此外，有研究表明葛根素、虫草多糖体、人参皂苷等益气补肾的中药有效成分可诱导干细胞分化为肝样细胞，发挥生长因子样作用，具有安全、不良反应小等特点，开发前景广阔。
展望
中药诱导干细胞向肝细胞分化研究取得进展同时，其应用于临床仍有许多问题亟待解决。未来中药与干细胞协同治疗仍应以提高临床疗效为主要方向，比如哪些类型的干细胞更适合、干细胞定向诱导和分化、移植后进入肝内的迁移和成活、降低干细胞移植的风险及增加移植后的治疗效果等。相信在不久的将来，中药联合干细胞移植将在终末期肝病的临床治疗上得到实现。中药在现代环境下有望更加有效地服务于器官再生的健康事业，值得中医科研工作者深入思考及探索。
（ID：yxckbsc2022020601）
作者潘小平博士
医学博士，浙江中医药大学副教授，硕士研究生导师。主要从事中西医结合肝病的基础与临床研究、干细胞与肝再生研究。兼任中华中医药学会感染病委员、中华医学会感染病分会肝衰竭与人工肝委员、中国中西医结合肝病委员、浙江省抗癌协会肿瘤精准常务委员、浙江省医学会肝病委员、浙江省中西医结合肝病委员等。师从李兰娟院士，作为院士团队骨干，参与完成“863”项目、“973”项目及传染病重大专项等课题，发表论文50余篇，获发明专利多项。作为主要完成人获国家科技进步奖一等奖、浙江省科技进步一等奖等奖励。
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《医学参考报》干细胞与再生医学专刊
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