邓刘福团队发现雄激素“侵蚀”T细胞干性影响肿

作者：杨超月

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疾病发生发展的性别差异现象一直是科学界关注的焦点。研究发现，在自身免疫疾病及感染性疾病中，天然免疫调节通路、适应性免疫系统活性，均是调控性别差异的重要因素【1】。根据临床数据调查，癌症已经成为威胁我国健康发展的首要致死性疾病，男性和女性在非生殖系统肿瘤的发生和死亡中存在显著的性别偏倚现象，然而背后的免疫学机制仍不明晰【2,3】。肿瘤的发生发展与高度异质的肿瘤免疫微环境密不可分，阐明雄性发生肿瘤免疫逃逸的机制，将为肿瘤性别差异提供新观点，同时为优化临床癌症免疫治疗提供新的策略。

2022年6月13日，上海交通大学邓刘福教授团队在Immunity杂志在线发表了题为Androgen receptor-mediated CD8+ T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity的研究论文。该研究发现了肿瘤浸润性CD8+ T细胞干性维持能力是调控肿瘤免疫性别差异的关键因素，而内在的雄激素受体（Androgen receptor，AR）信号通路显著抑制干细胞样CD8+ T细胞亚群的维持。该研究为理解肿瘤性别差异提出了新的理论解释，为再认知内分泌系统调控肿瘤免疫应答呈现了新的视角，同时为靶向AR信号通路通过重编程CD8+ T细胞干性增强肿瘤免疫治疗提供了科学依据。

肿瘤微环境中，持续的抗原刺激会诱导CD8+ T细胞发生耗竭，表现为功能渐进性丧失，增殖能力减弱。研究发现，耗竭CD8+ T细胞是高度异质性细胞群，其中存在免疫抑制分子低表达、转录因子TCF-1高表达的细胞亚群，称为干细胞样CD8+ T细胞，经研究证明是一群具有自我更新能力和分化潜力的干性亚群，在T细胞治疗和免疫检查点抑制剂疗法中，对持久性抗肿瘤免疫应答至关重要【4-6】。然而，调控这群细胞形成及维持的内在因素知之甚少。

上海交通大学邓刘福教授课题组致力于CD8+ T细胞干性分化规律和逃逸特征的研究，课题组前期研究揭示了内源性cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)-STING通路通过维持CD8+ T细胞干性以促进T细胞抗肿瘤免疫应答的作用机制，证明了STING通路的激活可以显著提高人源CAR-T细胞治疗的效果，为临床T细胞治疗的优化提供了新的策略和依据，相关研究成果已发表在Science Translational Medicine杂志 (2020)【7】。在此期间，课题组惊奇发现，男性的雄激素为干细胞样CD8+ T细胞精心编织了“囚笼”，限制了干细胞样的CD8+ T维持,“助纣为虐”促进肿瘤发生免疫逃逸，这为肿瘤发生发展的性别偏倚现象提供了新的理论解释，也对内分泌系统调控肿瘤免疫应答有了新的认识。

在这项研究中，作者团队为了探究肿瘤性别差异的发生机制，首先使用雌性、雄性野生型小鼠构建了皮下肿瘤模型和二乙基亚硝胺诱导肝癌模型，证明了肿瘤发生发展具有雌雄偏倚性，即雄性小鼠肿瘤进展更加恶性。在进一步研究荷瘤小鼠的免疫应答反应时，团队通过使用天然免疫系统重要调节通路的基因敲除小鼠及T细胞删除实验，发现肿瘤发生发展的性别差异依赖于CD8+ T细胞。接着，在荷瘤小鼠T细胞治疗性过继回输实验中，团队发现雌性CD8+ T细胞展现出T细胞回输治疗的强大潜力，相比于雄性来源的CD8+ T细胞，其更能显著抑制肿瘤进展，这进一步表明CD8+ T细胞是介导肿瘤进展性别差异的关键因素。

考虑到CD8+ T细胞在肿瘤免疫循环及免疫治疗中的关键性地位，CD8+ T细胞的性别差异引起了作者团队极大的兴趣。随后，团队深入评价了肿瘤浸润性CD8+ T细胞的效应分子分泌能力和增殖潜力，发现雄性CD8+ T细胞处于“疲劳应战”状态。为了进一步描述肿瘤微环境中CD8+ T细胞的耗竭情况，作者团队检测了T细胞表面抑制性受体分子（PD-1、TIM-3），以及干性维持相关的转录因子TCF-1和表面分子SLAMF6的表达水平，同时也使用了染色质开放测序手段进行深入分析，明确了肿瘤微环境内CD8+ T细胞分化存在性别差异，雄性CD8+ T细胞耗竭程度更深，而雌性CD8+ T细胞的干性维持能力更强，并在临床恶性肿瘤患者单细胞组学数据中对该发现进行了验证。综上，作者团队发现，雌雄肿瘤浸润性CD8+ T细胞分化程序的不同，调控肿瘤发生发展的性别差异，这一观点丰富了人们对肿瘤性别差异发生机制的认知。