加州理工中国博士生提出可在哺乳动物细胞内稳

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

　　在目前治疗癌症的常见方法中，除了手术、化疗、放射、靶向疗法之外，新型细胞免疫治疗技术——CAR-T 疗法正被视为癌症治疗的“第五支柱”。

　　当前的 CAR-T 疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）所使用的细胞基本只有一种细胞，这种细胞会表达一种叫做 CAR 的受体，CAR 受体在细胞表面表达之后，可以识别并杀灭癌细胞。

　　该疗法已经非常有效，但仍存在的局限性之一便是难以根据个体体质精确调控。在有些病人体内，CAR 细胞功能不够强，无法有效清除癌细胞。而在另一些病人体内，CAR 细胞因为太过活跃而产生致命的副作用。

　　那么，如何破解上述难题？事实上，人体自身免疫系统架构能给我们一些启示。免疫系统由多种功能不同的免疫细胞构成，有些负责识别并杀灭癌细胞，有些负责调控免疫反应避免反应过度。

　　如果让免疫疗法的细胞也能在不同细胞状态之间互相转换，并让不同状态的细胞互相调控，就能让免疫疗法更安全和高效。

　　基于此，香港科技大学校友、加州理工大学博士生朱镕徽，研发出一款名为 MultiFate 的多稳态基因网络，它可让同一基因组的细胞在多种功能态之间转化。

图 | 朱镕徽（来源：朱镕徽）

　　1 月 21 日，相关论文以《哺乳动物细胞中的合成多稳态性》（Synthetic multistability in mammalian cells）为题发表在 Science 上，朱镕徽担任第一作者。

图 | 相关论文（来源：Science）

　　从生命起源——一个细胞说起

　　据悉，朱镕徽来自中国福州，本科就读于港科大生物化学专业。本科时他就对利用数学和物理模型模拟生物系统很感兴趣。

　　当时他不明白的是，为什么数学和物理可以指导精密的航空设备和机械电子的设计，而在生物中的应用却比较少？

　　“本科时，我尝试从分子角度预测蛋白质结构，当时加入了港科大张明杰老师实验室。做研究时发现，生物系统在各个层面上都非常复杂。”朱镕徽表示。

　　后来，通过研究生院的申请，他来到加州理工学院生物学、生物工程和应用物理学教授迈克尔· B ·埃洛维茨（Michael B. Elowitz）课题组读博。

　　虽然生物系统很复杂，但他仍想尝试用数学物理的模型预测生物系统，比如是否能从某些角度做部分预测？

　　实验室轮转之后，他正式加入迈克尔的实验室，并开始基因网络的研究。这时他发现，在基因网络预测的层面，已经能用数学模型来做部分预测。

　　本次研究的原理在于，每个人在一开始时都是个细胞，然后增殖为构成身体的数万亿个细胞。尽管每个细胞都具有完全相同的遗传信息，但每个细胞也都发挥着特殊的功能。

　　例如，神经元控制着我们的思想和行为，而免疫细胞学会识别和抵抗疾病，皮肤细胞保护我们免受外界的伤害，肌肉细胞让人运动等。

　　所有这些细胞类型都有一个共同的起源——多能干细胞。干细胞就像一张白纸，可以变成任何类型的细胞。打个比方，多数人都要踏入社会并选择一份职业。而干细胞所选择的“职业”，主要取决于细胞基因组中复杂的反应链。

　　那么，细胞内部的基因网络是如何控制细胞分化的？为研究这一问题，朱镕徽用搭建合成基因网络的方法来探索，这一合成基因网络被称为 MultiFate。

（来源：Science）

　　MultiFate 电路由三个基因组成，每个基因编码一个相应的转录因子（一种启动基因表达的蛋白质），并用不同颜色的蛋白质标记：红色、绿色或蓝色。这三种蛋白质中的每一种都通过与自己的 DNA 结合而自行启动，三种类型的蛋白质也可以相互粘附以阻断彼此的活性。

　　该课题的来源颇有意思。2017 年，他和他的导师正讨论博士阶段的课题，其中一个课题方向是关于自然界中蛋白之间多对多的相互作用。

　　他想了解这种现象能实现哪些功能。但是，他更感兴趣的是多稳态的基因网络，因为它能让基因组中的相同细胞、分化成不同功能的细胞。

　　朱镕徽和导师考虑能否结合这两个方向，于是就有了本次课题。为完成研究，他通过搭建数学模型，来初步验证基于蛋白多对多相互作用的原理，即是否能通过设计基因网络、来实现真正的多稳态？

　　由于他当时还在做另一个课题，从建模到真正做实验间隔大约一年。2018 年底，他才开始搭建基因网络。

　　直到 2019 年底，他探索了合成蛋白的性质，同时也搭建出基础版基因网络。接下来，他主要通过实验去证明 MultiFate 基因网络是否能完成模型里设计的功能，也就是展示实验结果和数学模型之间是否吻合。