浅谈免疫检查点疗法

作者：张馨予

浅谈免疫检查点疗法

免疫检查点（immune checkpoint）是免疫系统抑制或刺激系统功能的关键调节器。免疫检查点疗法可以阻断抑制性检查点（如CTLA-4、PD-1），从而恢复有效的T细胞功能。或者，治疗性抗体(therapeutic antibodies)可以作为激活受体（如OX40，GITR）刺激T细胞的活化。两种抑制分子，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）和程序化细胞死亡蛋白1（Programmed cell death protein 1, PD-1），均受到高度关注。因为CTLA-4或PD-1信号的抑制显著地提高了转移性实体肿瘤患者的存活率。CTLA-4或PD-1的抑制作用已首次在转移性黑色素瘤患者中进行研究并获得批准。阻断免疫检查点疗法亦在非小细胞肺癌、肾细胞癌、高突变胃肠道癌和其他癌症中证实有效。

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Checkpoint Modulators – Agonists and Inhibitors

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免疫治疗前后免疫反应的时间进程

无论是针对感染或肿瘤的免疫反应，都分为两个阶段：启动阶段（initiation）和激活阶段（activation）。免疫系统在这两个阶段识别危险信号，并被固有信号激活以对抗危险。这种反应是控制感染和癌症的基础，但一旦危险得到控制，就需要终止反应（termination），因为这种激活的持续性最终会导致严重的组织损伤。因此，免疫系统的每一次激活都伴随着一个终止阶段，内源性免疫抑制分子阻止免疫反应以防止有害损伤。在癌症免疫治疗的情况下，经典治疗方法增强了免疫应答的启动和激活，以活化细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和并增强对癌症的疗效。与此形成鲜明对比的是，免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）主要通过抑制免疫抑制分子来阻止免疫反应的终止，甚至唤醒那些在免疫反应中耗竭的CTL。因此，阻断负调节的免疫检查点可以恢复耗竭的CTL杀死浸润的癌细胞的能力。此外，它们还将存活的癌细胞带入休眠状态。由于治疗还唤醒了自身反应性CTL，因此免疫检查点疗法的一个缺点是可能诱导器官特异性自身免疫性疾病发生。

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免疫反应的双相过程：经感染，免疫反应立即启动，随后完全激活。当达到免疫激活的峰值后，免疫反应将被沉默和终止。

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经典免疫疗法-诱导免疫反应的过程：经典的免疫疗法旨在提高免疫反应的起始和激活率。当达到一个斜率更大的峰值后，免疫反应以正常速率终止。

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免疫检查点疗法-诱导免疫应答过程中的ICB：在免疫应答的正常启动和激活阶段之后，ICB疗法（CTLA-4或PD-1或PD-L1抗体或联合疗法）停止终止并延长免疫应答的激活阶段。

免疫检查点阻断剂疗法 (immune checkpoint blockade therapy)通过活化或抑制T细胞而达到治疗效果，因此我们可以测量T细胞的活性来评估生物制剂如抗体药或小分子化合物的抗癌活性。

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1. T细胞增生 (T Cell Proliferation)

Calcein AM Cell Viability Assay: 活的靶细胞 (Tumor cells)被Calcein标记，发出强绿色荧光；如果靶细胞死亡或裂解，Calcein释放出来，绿色荧光不再存在。因此可通过Calcein-AM荧光的变化，分析效应细胞 (CTL)对靶细胞 (Tumor cell)的杀伤作用。此检测方法简单快速，然Calcein标记的是靶细胞，而非CTL；只能间接证明T细胞活化并增生。

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2. 分泌细胞因子 (Cytokine secretion)