生物学家建立“类器官”库了解人体发育

作者：杨超月

　　在11月里再平常不过的一天，Madeline Lancaster突然意识到，她偶然培育出一个大脑。连续数周，她一直试图用人类胚胎干细胞形成神经丛——可以长成许多不同神经元的细胞丛。但因为一些原因，这些细胞无法粘附在培养皿底部；与此相对，它们一直漂浮着，形成了一些奇特的乳状球体。

　　“我当时并不知道它们是什么。”彼时在奥地利维也纳分子巴西vs瑞士让球研究院做博士后的Lancaster说。那是2011年的一天，她在其中一个球体中看到一些奇怪的色素。在显微镜下观察后，她意识到，那是正在发育中的视网膜暗细胞——属于发育中大脑的一个分支。当她打开其中的一个球体后，分辨出了许多不同种类的神经元。Lancaster认识到，这些细胞已经自发形成了一个胚胎脑组织，她直接把这一消息告诉了导师、干细胞生物学家Jrgen Knoblich。“我发现一些震惊的现象，你一定要来看看。”她说。

　　事实上，Lancaster和同事并非首个在培养皿中培育出大脑的团队。2008年，日本研究人员报告称，他们利用来自大鼠和人类的胚胎干细胞，培育出类似大脑皮层的分层球体。从那时起，利用胚胎干细胞培育最初形态的器官变得日益流行。利用谨慎定时的化学线索，世界各地的研究人员已经培育出类似眼睛、肠道、肝脏、肾脏、胰腺、前列腺、肺部、胃脏、乳房等器官的三维微型组织。这些组织被称为“类器官”，因为它们模拟了真实器官的结构及功能，增进了对人体生长发育的了解，并可以作为疾病模型和药物检测平台，最终甚至可能替换受损的器官。“这可能是过去五六年中，干细胞领域最重要的发展。”英国惠康基金会/剑桥大学MRC干细胞研究所主任Austin Smith说。

　　培育肠道

　　这不应该让人如此吃惊，澳大利亚昆士兰大学分子生物学家Melissa Little说：“胚胎干细胞自身就具有让人难以置信的自我组织能力，而且并不需要什么模板或地图。”早在20世纪初，当胚胎学家证明海绵动物被切割成单细胞后仍会复制出自身时，科学家就已经认识到了这一点。

　　研究细胞以了解整个器官如何发挥作用，就像研究一堆砖头来了解一座房屋的作用一样，美国加州劳伦斯·伯克利国家实验室癌症研究专家Mina Bissell说。“我们才刚开始建造这个房屋。”她说。到21世纪头十年中期，相关研究开始崛起。受到日本理化研究所发育生物中心干细胞生物学家笹井芳树的激发（笹井芳树首先培育了大脑皮层，随后又培育出初步的视杯和脑下垂体），该领域的研究热情逐渐涌起。

　　在笹井芳树宣布培育出分层大脑皮层1年之后，荷兰乌得勒支Hubrecht研究所干细胞专家Hans Clevers报告称，培育出微型肠道。这一突破性进展起源于2007年的一项发现，当时Clevers和同事在大鼠体内发现了肠道干细胞，这些细胞在大鼠体内似乎拥有无止境的分化和补充肠道黏膜的能力。

　　Clevers决定把这些细胞镶嵌进人工基底膜（类似细胞外基质的一种软体胶状物）中。数月后，他们发现细胞分化并形成各种形状，长成了点缀着多节突起的空心球体。在球体内部，该团队发现了类似肠道内吸收营养的绒毛和隐窝之间的深沟。“这些看起来就像真正的肠道，它们非常漂亮。”Clevers说。这篇发表于2009年的论文已被证明是研究个性化药物的有力工具，Clevers和团队正在用它们研究针对囊泡性纤维症的药物。

　　微型胃部

　　俄亥俄州辛辛那提儿童医学中心发育生物学家James Wells对相关研究也兴致勃勃，去年，Wells和团队曾报告称，创建了一种类似于人类胃部的类器官。

　　和Clevers采用的原材料不同，Wells的类器官培育自成体干细胞，这种细胞仅可以生成数量有限的细胞种类。10年前，Wells和同事曾尝试诱导人类胚胎干细胞形成肠细胞。该团队在操控其中两条关键信号通道时，细胞层生成了微小的圆形幼芽。Wells注意到，这些“球体幼芽”和最初的肠管非常相像，当女性在怀孕四周后就会形成类似肠管。

　　这个发现让他十分振奋，他意识到已经找到了一个培育各种类器官的起点。“从人体口腔到肛门的所有器官——包括食管、肺、气管、胃、胰腺、肝、肠、膀胱都来自这个最初的肠管。”

　　利用已有文献和此前的经验，Wells和同事开始决定哪些化学线索可能让这些肠管向具体器官发育。

　　2011年，该团队培育出其创造的首个人类类器官——约芝麻粒大小的肠道。

　　在2014年的论文中，Wells和团队揭示了他们培育出的类似胃窦的器官。该团队表示，他们利用这个模型，发现了形成细胞基底的化学触发器。现在，研究人员正在回答关于胃部发育及其生理学的其他基本问题。如哪些因素在调控胃酸分泌，他们还在尝试从最初的肠管中生成其他微型器官。

　　胚胎肾脏