全球药王Humira专利布局简析

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

2015年6月，安进公司请求美国专利与商标局进行审议，争论称存在争议的两项专利起初不应该授予修美乐。2016年1月，美国专利局官员拒绝了安进公司提出的对艾伯维旗下修美乐(阿达木单抗)两项制剂专利进行审查的请求，这无疑是对安进公司一次巨大的打击，因为其刚刚向FDA递交了阿达木单抗生物类似药ABP 501的上市申请，而这一决定将极大地推后ABP 501的上市时间。与此同时，艾伯维公司CEO Gonzalez表示，基于阿达木单抗一系列的制剂处方专利，其在美国市场的专利时间将会延长到2022年，意味着全球药王将继续延续传奇。因此艾伯维公司应对这些生物类似药的冲击，到底进行了怎样的专利布局?本文将简要梳理阿达木单抗研发历史和药品注册信息，以及专利布局。

1.研发历史及药品注册信息

阿达木单抗的研发，始于剑桥抗体技术(Cambridge Antibody Technology，CAT)与BASF生物研究公司1993年底的联合研究。首先CAT以TNFα为抗原使用它们特有的噬菌体展示技术在体外筛选得到了全人抗体D2E7。在随后的研究中，BASF Knoll进一步对全人抗体D2E7进行了完善，并完成了前期的生产工艺开发和临床申报。2002年6月，美国雅培公司以69亿美元收购BASFKnoll，并最终将全人抗体D2E7以阿达木抗体推向市场。2013年1月2日，雅培因发展需要将公司一分为二，AbbVie公司负责阿达木单抗后期的开发和生产。

全球药王Humira专利布局简析

目前阿达木抗体在全球市场超过20个国家进行销售。它最早于2002年12月美国上市，目前为止共获得8适应症批准，包括中度至重度类风湿关节炎、中度至重度慢性斑块型银屑病、中度至重度克罗恩病、中度至重度溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、中度至重度多关节型幼年特发性关节炎和儿科克罗恩病。阿达木单抗于2003年获得欧盟批准上市。阿达木于2011年登陆中国市场，目前仅获得两个适应症审批，分别为类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。

2.专利布局情况

2.1 专利背景

1997年，BASF通过PCT途径申请国际专利WO9729131A1，之后陆续进入全球主要药物交易市场。在美国于2000年以US6090382获得授权，在欧洲于2003年以EP0929578B获得授权。这三项虽然基本相同，但US6090382和EP0929578B声明数却均少于原始PCT专利。美国专利总共有30项声明，前20项和欧洲专利相同，欧洲专利还有其他27项有关核酸序列等的声明。在美国，US6090382获得326天的延长，保护至2016年12月31日。同时，生物仿制药价格竞争和创新法案(BPCIA)也对儿童用药给予6个月的市场独家保护期，虽然艾伯维公司在这一方面没有对阿达木的情况进行确认，但是US6090382延长至2017年6月30日应该问题不大。在欧洲，基于补充保护证书(SPC,Supplementary Protection Certificate)，EP0929578B获得431天的延长时间，同时基于儿童用药，其获得了6个月的专利延长，因此该专利在欧洲保护至2018年10月16日。

2.2 美国专利布局

在美国，目前艾伯维公司前期提到的专利布局由72项已授权专利组成，同时还有26个在2013-2015年间递交的专利正在等待专利局的决定。这其中有11项专利都以《Formulation of human antibodies fortreating TNF-α accociated disorders》命名，均是由2002年申请的原始专利派生而来。

授权的72项专利可以大体分为以下几类，22项专利覆盖了特定的水针剂型，其中一些甚至进行了终止声明。同时还有3个预充针专利。总共有23项产品纯化和制备工艺的专利，三项TNF-α抗体晶体的专利。18项有关适应症的专利，其中8项对剂量进行了声明，10项对特定的适应症进行了声明。这些适应症包括：银屑病、银屑病关节炎、糜烂性关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎和重度化脓性汗腺炎等。这其中，最重要的专利US6509015对使用阿达木单抗治疗类风湿性关节炎进行了声明。此外，还有其他3项是有关评价剂量和有效性的生物标志物专利。

2.3 欧洲专利布局

与美国不同的是，艾伯维公司在欧洲进行了更小范围内的专利布局。母专利EP0929578B到2018年10月就失效，截止到目前艾伯维公司在欧洲仅获得20项授权专利。但目前其中只有两项(EP1944322B和EP1406656B)有关适应症的专利得到授权，而且EP1406656B随后更是被废除，其它4项被撤回，4项被拒回，其余都还在审查。而唯一有效的EP1944322B却仅仅覆盖了斑块化银屑病的适应症。2015年11月，安进公司和Strode&Kilburn公司先后对此项专利提出了挑战。