油水分配系数（LogP）测定试验

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

脂溶性是药物化学中小分子的重要参数, 通常用 log P 与 log D 进行表示.log P 为化合物油水分配系数 P 的对数值, 指未解离的分子在油相与水相的分配平衡. logP 值与化合物的水溶性、透膜性、体内 ADME 过程以及化合物与受体的亲和力均存在密切的关系, 在化合物透过生物膜的过程中具有关键作用. 而当考虑到不同 pH 条件下化合物的存在状态不同, 引入了 log D 来描述所有存在形式的化合物(离子与分子形式）在油相与水相的分配平衡. 口服药物通过被动扩散渗透时，logP 0-3范围是最佳，高logP化合物水溶性差，低logP化合物脂渗透性差。

油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数比值的对数值。反映了物质在油水两相中的分配情况。logP值越大，说明该物质越亲油，反之，越小，则越亲水，即水溶性越好。小于0也就是负数，就是强亲水性药物，吸收不好;0到3，吸收好;大于3强亲脂性药物，吸收不好;大于5会有严重吸收问题，需要考虑增加药物溶解性能来增加吸收。对于弱电解质化合物而言，分子型与离子型分配受环境pH影响，离子型化合物由于具有较好的亲水性而分布于水相当中。为了更加全面反应化合物在生物膜与水介质的分配情况采用表观分配系数logD 来表示。随着pH值的升高酸性化合电离增加，离子型化合增多即在水性介质中化和物分配增加logD降低；随着pH值的降低碱性化合物电离增加，离子型化合增多即在水性介质中化和物分配增加logD降低。通常采用logD(pH7.4）来表达药物在肠道环境中的表观分配系数。

油水分配系数（LogP）测定试验

Hughes reported that highly lipophilic compounds clogp > 3 with low polar surface area (TPSA < 75 À2 在临床前的不良反应研究中存在6倍的风险。高的亲脂性导致高的肝清除率。 lipophilic efficiency （LipE）亲脂性效率指数参数大于5认为比较合适。

绝对多少的药物都含有离子化基团，大部分呈碱性，药物工作者可以通过修饰药物分子中的酸碱基团来获得理想的pKa，从而影响药物的溶解性与渗透性，pH=pKa时，离子组分与中性分子浓度相等。对于酸性化合物：溶液PH下降，药物中性分子浓度升高，离子组分浓度减小。对于碱性化合物：溶液PH下降，药物中性分子浓度减小，离子组分浓度增大。离子化的组分溶解性好，但渗透性差，高渗透性的化合物通常溶解性低。碱性化合物比酸性化合物更易于透过血脑屏障。

油水分配系数（Log P）测定试验（含验证）：测试方法——HPLC；美迪西开发测定方法；主要验证系数——系统适用性、线性、精密度、定量限、检测限；

2、油水分配系数（Log P）测定试验：检测方法——LC-MS/MS；方法由客户提供，不另行开发及验证。

选取pH1-2、pH4.5、pH6.8、pH8-10、pH10-12的水溶液及水等6个点对化合物进行lop P测定,每个样品制备两份，分别进样测定。

油水分配系数（LogP）测定试验

目的：物质在油水两相中的分配情况，物质在正辛醇和水中的分配系数比值的对数值

实验周期：2周或者1个月，根据服务不同而不同。

油水分配系数 oil - water partition coefficient

logP值指某物质在正辛醇（油）和水中的分配系数比值的对数值。反映了物质在油水两相中的分配情况。logP值越大，说明该物质越亲油，反之，越小，则越亲水，即水溶性越好！

药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶性和脂溶性有关,即和油水分配系数有关。

测定药物油水分配系数的时候,可以选择油相和水相互不相溶的有机溶剂.一般选择正丁醇,因为它与生物膜整体的溶解度参数接近.油水分配系数的计算就是求平衡状态下正丁醇与水相中浓度的比值.若药物脂溶性大,则药物大部分进入油相,水相中浓度很小,分析误差会变大.为了减小测定误差,可以改变油相和水相的比例,例如从1:1降至1:4或者1:9,从而提高药物在水相中的溶解量。

在测定油/水分配系数时，虽然可选作油相的溶剂很多，但在处方设计中应用最多的是正辛醇。其主要原因是：大多数药物的溶解度参数(δ)为8～12，正辛醇的溶解度参数δ=10.24，与细胞类脂膜的溶解度参数(δ=10.3)相似，并且正辛醇溶解度参数正好位于一般药物的溶解度范围的中值附近，所以可以认为药物在正辛醇中形成近似理想溶液。