有望取代X射线技术？这家初创计划利用MicroED结构
有望取代 X 射线技术？这家初创计划利用 MicroED 结构生物学加速药物发现 | 专访青云瑞晶
The following article is from 生辉 Author 宋冉
很多药物分子的作用靶点大多为蛋白质，因此，以研究生物大分子为基础的结构生物学在药物研发中发挥着重要作用。
凭借高通量和高分辨率两大优势，自上世纪被发现以来，X 射线衍射技术（X-ray Diffraction Analysis，XRD）已经发展成为测定晶体结构的重要手段，承担了大量的结构解析工作。然而，X 射线衍射技术为晶体结构解析带来变革的同时，也面临着所需晶体量大、样品制备时间长、渗透性差等问题，即使是同步辐射光源 X 射线衍射的晶体结构也需要 > 50 微米。
"20 世纪是 X 射线衍射技术的世纪，通过 X 射线衍射技术，我们解决了很多材料、化学、生物领域的问题。随着技术的迭代更新，21 世纪将会转变为由电子主导的结构解析技术，这种电子技术能够指数级提升晶体结构解析的时间和效率。" 刘磊峰博士说。
他是药物发现 CRO 公司苏州青云瑞晶巴西vs瑞士让球 有限公司（以下简称 " 青云瑞晶 "）联合创始人兼首席执行官。
目前，电子结构解析技术包括冷冻电镜单颗粒法 （SPA ）和微晶电子衍射（Micro-Electron Diffraction，MicroED） 。其中 SPA 技术无需结晶，这一定程度上破解了膜蛋白药靶不稳定和不易结晶的难题，不过这种技术通量和分辨率比较低、解析结构时间比较长、成本也相对昂贵，尚不适合广泛应用于药物筛选中。
"MicroED 的优势在于晶体样本要求低，只需要纳米级样本，晶体尺寸 > 0.1 微米即可。基于该技术的独特原理，该技术通量高、分辨率高、数据采集时间短，一个样品数据采样往往只需要几分钟，我认为这是一种理想的药物筛选技术。" 刘磊峰说。
在生物大分子和小分子药物的研究上，MicroED 都展示了其在结构生物学领域的应用潜力，为结构生物学家提供了一种解析结构的新工具。2018 年，MicroED 技术被 Science 杂志评为 "2018 年十大技术突破之一 "。
图 | 青云瑞晶联合创始人兼首席执行官刘磊峰博士（来源：受访者提供）
产业化时机已至
2007 年，斯德哥尔摩大学的科学家将晶体学和电子显微镜技术相结合，利用冷冻电镜解析晶体结构，开发出了 MicroED。这项技术通过电子对微小晶体进行衍射，然后收集电子衍射数据、解析蛋白质结构。
理论上讲，利用 MicroED 技术解析结构，只需要纳米单晶样品，可以降低培养晶体的难度，同时单晶培养周期也从原来的数周时间缩短到了 1 天甚至几个小时，有潜力应用于医药产业中的大规模分子筛选。
刘磊峰自 2010 年开始从事 MicroED 的研发，博士期间师从孙俊良博士和斯德哥尔摩大学邹晓冬（Xiaodong Zou）教授 。Xiaodong Zou 是诺贝尔化学奖评委会委员，瑞典工程院和科学院双院士，还是 MicroED 技术的开创者之一，其团队开发了 10 多款用于定量分析高分辨电子显微镜图像和电子衍射图像的软件，这些软件已被超 200 家实验室使用。
科学创始人兼首席科学家孙俊良是中国晶体学会秘书长，MicroED 国际顶尖专家，现任北京大学化学与分子工程学院研究员。他曾以第一作者和通信作者在 Nature、Science 等期刊发表百余篇论文。
科学创始人兼首席科学家雷晓光是药物化学领域国内知名专家，国家杰出青年、科技部 973、863 首席科学家、万人计划科学家。在药化领域有多年积累，荣获了 Roche Young Investigator Award、Swiss Chemical Society Distinguished Lectureship Award 等 18 项学术奖励。
图 | 青云瑞晶创始团队，从左到右分别为雷晓光、孙俊良、刘磊峰（来源：受访者提供）
2012 年，刘磊峰所在课题组首次利用 MicroED 技术解析出晶体结构。不过，彼时，MicroED 作为一种药物研发、分子设计的底层技术，离真正实现产业化还比较远。
2018 年以来，随着技术的进度，MicroED 技术展现了其在结构生物学和药物发现领域应用的巨大前景。此时，国内正处于从仿制药向创新药转型的节点，对于新药发现的需求日益增加。
"MicroED 技术是结构生物学领域的一种颠覆性技术，技术的进展将会为生物医药产业带来更多的机会。我们首先提出 MicroED 概念和方法，并完成了结构解析，我觉得当下正是 MicroED 走向产业化的时机。" 刘磊峰说。
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