Science特刊:一文读懂微生物组如何影响癌症免疫疗法

作者：杨超月

编者按：微生物组对于人体的健康可谓至关重要。在癌症方面，它们能够影响癌症的发生、进展、乃至疗法的效果。一方面，这是因为微生物能够影响到药物的药代动力学；另一方面，这是因为与细胞共生的微生物能对局部、乃至远方的免疫系统造成影响。可以说，想要开发未来的精准药物，离不开对微生物组的诊断与理解。最近，《科学》杂志推出癌症免疫疗法特刊，总结了人们在这一领域的不同方向上所取得的进展与成就。在今天的这篇文章里，我们也将一道了解微生物组能对癌症免疫疗法带来怎样的影响。

癌细胞往往会表达一系列肿瘤相关的抗原，从而成为T细胞攻击肿瘤的突破口。然而，癌细胞同时也会释放出一些免疫抑制分子，压制免疫细胞的功能。近年来取得突破的免疫检查点抑制剂，正是通过阻止PD-1与PD-L1的结合，使T细胞得到激活，用以攻击癌细胞。但从临床数据上看，诸多肿瘤依旧缺乏T细胞浸润。研究人员相信，除了肿瘤内在的原因外，其所处的环境对T细胞的浸润也有主要影响。而在肿瘤微环境中，微生物扮演了一个极其重要的角色。

早期探索：微生物组与癌症的关系

人类的肠道微生物组里有着大约3 x 10^13个细菌，其中绝大多数是共生菌。自人类出生后，这些肠道细菌就在先天性与适应性免疫应答中起到了关键作用，精妙地调整着免疫系统的平衡，让我们既能对感染和炎症做出反应，也能够对常见的抗原产生耐受。

小鼠实验的结果证实了肠道菌群的重要性。相比野外“散养”的小鼠，在无病原体环境下成长的实验室小鼠就缺乏一些增强体质的特征。而当研究人员们把前者的肠道菌群移植到后者体内，就能带来长达数代的免疫调节效果，改善病毒感染以及癌症发生后的疾病预后。

▲微生物组是近年来的一大热点（图片来源：123RF）

如果将注意力集中在癌症上，我们发现，微生物组参与了多种癌症的发生和进展：微生物能通过产生有毒的代谢产物或是致癌化合物直接参与癌症发生，也能通过炎症或免疫抑制间接参与癌症发生。此外，通过移植特定的肠道菌群，小鼠也会出现易生肿瘤的体质。

但从有益的一方面来看，肠道菌群也能协助人体积极地抵抗癌症。流行病学数据表明，抗生素的使用与癌症风险之间存在着剂量相关性，这一点也通过啮齿类动物的实验得到了证实。这表明微生物或许能为宿主带来抗肿瘤的免疫应答。综上所述，微生物组与癌症有着千丝万缕的关系，也奠定了随后的研究框架。

肠道微生物与肿瘤免疫疗法

在一些早期的实验中，研究人员们发现在无菌小鼠、使用广谱抗生素的小鼠、或是缺乏某些特定菌株的小鼠体内，大量抗癌疗法的效果都不如人意。这些疗法包括化疗、TLR9拮抗剂/抗IL-10R单抗组合、抗CTLA-4单抗、以及抗PD-1/PD-L1单抗，涵盖了很多种不同的类型。

有趣的是，不同的疗法背后，肠道菌群参与其中的机制还不一样。譬如环磷酰胺能增加上消化道的通透性，使常居小肠的Enterococcus hirae进入脾脏，也让Barnesiella intestinihominis在结肠积聚，对抗肿瘤免疫应答产生协同刺激；CTLA-4抑制剂的使用会促进Bacteroides fragilis和Burkholderiales spp.的积聚，激活产生IL-12的树突状细胞和辅助性T细胞免疫应答；PD-1/PD-L1抑制剂则与Bifidobacterium spp.有关，这种细菌能激活抗原呈递细胞。这些共生菌与抗癌疗法之间的因果关系已经在小鼠实验中得到了证实。

在这些认知的基础上，人们又做了一些独立的回溯性分析。分析表明，在人类的转移性肺癌、肾癌、以及膀胱癌患者中，在应用PD-1/PD-L1抑制剂的之初再使用多种抗生素，会对治疗产生不利的效果。为了确认这些发现，未来我们还需要做前瞻性的临床试验。

目前在人类中，我们所获得的最有力证据之一，来自对于患者粪便样本的分析。随着测序技术的发展，我们能更精准地区分粪便中的细菌种类。研究表明，接受抗PD-1疗法后，那些病情得到缓解的患者，以及那些病情没有得到缓解的患者，粪便中的细菌类型有显著区别。某些特定类型细菌的增加或减少，与患者的生存期相关。

可喜的是，那些来自病情得到缓解的患者的细菌在移植入无菌小鼠后，也能帮助后者从免疫疗法中受益。相反，倘若一名患者自身无法从免疫疗法中得到帮助，他的菌群也无法给无菌小鼠带来积极的变化。这些结果有助于我们更好地驾驭免疫疗法。

微生物组的作用机制