在微RNA缺失的ESC中寻找解锁差异化的关键

作者：杨超月

200多种不同类型的人类细胞具有相同的DNA，但表达不同的基因集合。每种细胞类型都源自胚胎干细胞，它们被称为多能干细胞，因为它们可以分化为所有这些不同的细胞命运。

生物学的一个非常活跃的领域是模仿这些源泉胚胎干细胞的细胞，这些细胞被称为诱导多能干细胞或iPSC。利用遗传和生化技巧，研究人员可以将分化的细胞(例如皮肤成纤维细胞)逆转为多能状态。

此类iPSC具有创建用于再生医学的组织的潜力，例如修复心脏病发作，创建人类疾病模型或制造能够进行药物筛选的细胞。但是，iPSC的未来发展需要对多能性和分化的基本生物学有更多的了解。

阿拉巴马大学伯明翰分校生物化学和分子遗传学助理教授赵瑞说：“为了在治疗中使用干细胞，最重要的步骤是与iPSC分化。”“我们需要能够以高效率和高纯度将iPSC分化为与疾病相关的细胞类型。”

在发表于《干细胞报告》上的一项研究中，Zhao及其同事已部分解决了一个长期以来尚未回答的有关干细胞的基本问题-为什么具有突变以阻止微RNA产生的多能干细胞无法分化?

Zhao及其同事，包括斯隆·凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的共同通讯作者Kitai Kim博士，已经找到了一个钥匙，可以使那些缺乏microRNA的多潜能干细胞分化为神经细胞，包括具有多巴胺能，谷氨酸能标记的亚型。和GABA能神经元。

“多年来，我们不知道为什么这些细胞不分化。在缺乏microRNA的细胞中进行神经细胞分化的答案很简单-单个microRNA或单个蛋白质。

在“干细胞报告”研究中，Zhao及其同事表明，由特制的慢病毒提供的microRNA-302模仿物足以使缺乏Dgcr8的小鼠胚胎干细胞进行神经分化，Dgcr8是处理多克隆病毒的重要基因。细胞中有2,000个microRNA。

当他们检查分化细胞中的基因表达谱时，他们看到了许多受p53调节的基因集的变化，p53也被称为肿瘤抑制物p53。由于其在防止DNA损伤和癌症中的许多作用，因此被称为“基因组的守护者”。

Zhao，Kim及其同事表明，microRNA-302通过与p53 mRNA的3'非翻译区结合而减少了microRNA缺陷型胚胎干细胞中的p53表达。

他们进一步表明，用猿猴病毒大T抗原或短发夹RNA直接抑制p53，甚至删除p53基因本身，可使胚胎干细胞或iPSC进行神经分化，而无需microRNA-302。因此，阻止神经元谱系规范来自microRNA缺陷型干细胞的分化障碍是p53的表达。

赵说，从微RNA缺陷的胚胎干中解锁细胞通往其他细胞谱系规格的途径的钥匙仍然未知。