反复妊娠丢失6次(下)：详细解析遗传学筛查的关

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

撰写 | 彭丽英上海市第一妇婴保健院生殖免疫科

审核 | 鲍时华上海市第一妇婴保健院

致谢 | 秦宁馨上海市第一妇婴保健院生殖遗传门诊

图片来源于网络

上期我们讲述了小玮（化名）的故事，很多姐妹在后台留言都非常惋惜。作为医者，我们非常希望每一位有生育愿望的女性都可以顺利成为妈妈，但如果真的遇到挫折，要勇敢、乐观、理性地面对。

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今天我们回到故事中主人公的病情本身，详细谈一谈反复妊娠丢失与遗传学因素之间有怎样的密切关系？以及如何有的放矢地进行基因检测？

反复妊娠丢失6次

通过WES检测找到病因

故事简述

小玮是一位28岁的年轻姑娘，在2015年~2021年间，无奈经历了反复妊娠丢失6次（自然流产5次，生化妊娠1次），后来通过夫妻双方的WES测序帮助小玮夫妇明确了反复妊娠丢失的病因：小玮携带MEI1基因上有两个杂合变异，为复合杂合变异，分别遗传自她的父母（图1）：

图1：该MEI1基因突变携带者家系图

什么是MEI1双等位基因突变？

会导致反复妊娠丢失、

胚胎反复着床失败、

反复葡萄胎妊娠等发生

MEI1是指减数分裂双链断裂形成蛋白1基因（ MEI1），位于人类22号染色体长臂上，它是染色体正常减数分裂所必需的，在生殖母细胞减数分裂过程中参与了双链断裂的形成。

先前已有研究指出, MEI1基因纯合或复合杂合突变会导致反复葡萄胎妊娠(RHM)的出现[1]。在男性中，MEI1双等位基因突变会出现无精子症[2]。也有报道指出，MEI1双等位基因突变会导致早期胚胎发育阻滞和反复种植失败的发生[3]。

在动物模型研究中发现，雌性Mei1基因敲除的小鼠，其卵巢发育中的卵泡减少，获得的少数卵母细胞在染色体排列上出现严重缺陷，使得卵母细胞及随后胚胎发育异常而导致不孕；雄性Mei1基因敲除的小鼠会出现精母细胞发育阻滞，同源染色体联会紊乱而出现不育[4]。

案例启示：

小玮反复妊娠丢失6次，于上海市第一妇婴保健院生殖免疫科病因筛查中，患者主要存在胰岛素抵抗、血栓前状态，我们给予患者二甲双胍改善胰岛素抵抗，备孕时加用阿司匹林、肝素抗凝等治疗，考虑到患者已经出现6次妊娠丢失，同时建议她进行生殖遗传咨询。

小玮夫妻双方染色体核型正常以及一次胎儿流产组织进行染色体微阵列芯片分析（CMA）显示结果正常，上海市第一妇婴保健院生殖遗传门诊专家建议小玮夫妇双方行全外显子组测序(WES)。

WES结果显示女方（图1 II-2）在MEI1基因座位上为两个可能致病性的杂合突变，其丈夫（图1 II-1）不携带该基因上任何变异。MEI1基因纯合突变或复合杂合突变会导致反复葡萄胎妊娠或反复胚胎种植失败[5,6]，经对女方父母（图1 I-1和I-2）行突变位点验证，结果显示女方MEI1基因上两个杂合突变分别遗传自父母（均为杂合）为复合杂合突变（图1）。

近年来，随着测序技术的发展和测序成本的降低，促进了人类疾病发生相关致病基因的发现，临床上越来越多的患者采用WES/CNV-seq等测序技术筛查疾病相关的遗传学原因。这对于遗传咨询和临床医生后续诊疗方案的制定提供了有力的证据。在这个案例中就很好地体现了测序技术对临床的辅助作用。

这个案例启示，曾出现多次反复妊娠丢失，而既往胚胎组织遗传学检测正常的患者，可考虑进行夫妇双方全外显子组测序，寻找可能的致病基因。

但值得关注的是，由于目前对人类疾病的认识不足，并不是所有患者均能通过WES检测来明确病因。因此，在基因检测前应先进行遗传咨询，有的放矢地进行基因检测。

遗传咨询的重要性

反复妊娠丢失的原因？

哪些情况需要进行遗传咨询？

反复妊娠丢失（RPL）作为育龄期女性常见的临床疾病，西医认为，导致RPL的主要病因有：

1、解剖因素

2、感染性因素

3、内分泌因素

4、免疫学因素

5、遗传性因素

6、易栓因素

其中，遗传因素主要包括：夫妇染色体和胚胎染色体结构异常，胚胎染色体拷贝数变异（胚胎非整倍体）及相关基因突变等。

在我国，有两次及以上自然流产史的夫妇中，染色体异常的患者可达3%-10%[7]。夫妇染色体异常能增加反复妊娠丢失等不良妊娠结局的风险。

而在流产组织中的染色体异常比例可达50%~60%，是自然流产最常见的原因，胚胎染色体异常主要以染色体数目异常为主。