如何“一站式”解决新分子药物研发的独特挑战
▎药明康德
新分子浪潮已汹涌来袭，为医药健康产业的创新打开了更加广阔的天地，越来越多的创新创业者迈上了这条新的研发道路。
由于结构与作用机制与传统的小分子有着很大的不同，新分子药物的开发之路面临着前所未有的种种挑战。
产能挑战，更多新分子进入临床阶段
偶联药物、多肽、寡核苷酸以及细胞与基因疗法的涌现，变革了产业创新的格局。越来越多的新分子药物进入全球医药健康产业的新药管线中。由于生产所需的工艺和设施与小分子药物完全不同，新分子的生产工艺优化和产能支持已成为考验赋能平台能力与规模的重要分水岭。
以新分子药物设计中常见的偶联策略为例，偶联药物的结构往往联合了小分子、大分子、多肽、寡核苷酸等多种单体类型，研发生产都需要多线进行，这意味着创新药企在选择研发合作伙伴的过程中必须考虑新分子相关的集成能力。
对此，药明康德（603259）及早布局了相关能力，一体化的新型分子药物CRDMO（合同研究、开发及生产组织）平台覆盖了从早期发现到工艺开发最后到商业化生产的全生命周期。
药明康德联席首席执行官、合全药业首席执行官陈民章博士表示：“我们‘一体化、端到端’的CRDMO平台，覆盖了小分子、多肽、寡核苷酸等各种新分子类型，所有研发阶段，以及所有需求规模，贯穿了整个新药开发价值链，能够为全球合作伙伴提供包括多肽、寡核苷酸新型单体，非天然氨基酸，连接子以及各种复杂化学偶联物在内的全方位服务”。
▲位于合全药业常州基地的全新寡核苷酸生产车间——1800毫摩尔合成仪
随着越来越多的寡核苷酸和多肽药物进入临床乃至上市，创新药公司需要更大规模的寡核苷酸和多肽产能与制剂开发的支持。近期，药明康德子公司、。最新数据显示，新产线投产后单次寡核苷酸合成的最大总规模将从1.9摩尔上升至6.0摩尔，多肽固相合成釜总体积将跃升至6,490升，将更好地满足全球合作伙伴对于创新药物和疗法开发方面日益增长的需求。
陈民章博士表示，“依托药明康德一体化能力技术平台，我们在不断提高新能力、新技术的研发投入的同时，持续积极提升寡核苷酸和多肽的产能，为全球研发合作伙伴提供大规模新分子临床和商业化生产的支持。”
递送挑战，因分子类型的不同而不同
新分子治疗模式要造福更多患者，需要直面的一个挑战就是药物递送技术。
药物递送技术在一款新分子新药开发的过程中意义重大，例如，通过加强药物向靶点的输送，最大限度地减少脱靶毒性；通过提升生物利用度，改善药物有效性；通过剂型和给药方式的优化，促进患者依从性等等。因此，药物递送技术能够在很大程度上帮助一款候选药物取得临床上的成功。
▲不同分子类型的药物在递送方式上都面临着独特的挑战（图片来源：参考资料[1]）
几十年前，小分子药物是主要的治疗模式。小分子药物的递送在很大程度上取决于其物理化学性质，而这些性质严重影响药物的生物利用度，因此，递送的技术首先着眼于改善药物的溶解度、控制其释放、改善其活性和调整药代动力学。
随着治疗方式从小分子扩展到核酸、多肽、蛋白质和抗体，以及细胞和基因疗法，药物递送技术需要应对新的治疗模式出现所带来的挑战，特别是在稳定性（尤其是蛋白质和多肽）、细胞内递送要求（尤其是核酸）以及生存能力和扩增（活细胞）等方面。
▲药物递送方式的多元化为新分子药物的发展提供了更多选择（图片来源：参考资料[1]）
多肽和寡核苷酸拓展了可成药靶点的类型。相较于小分子，多肽的结构往往能够更好地靶向目标蛋白的活性位点，而寡核苷酸则在精准的基因调控方面有着巨大的应用潜力。新型药物递送技术——脂质纳米颗粒（Lipid Nano Particles，LNP）的出现，突破了新分子药物递送的瓶颈。它能够通过脂质将新分子封装，并在特定生理环境中释放，改善了相关新型药物分子的递送和效价。LNP药物递送技术成为了多种药物和疫苗的“幕后功臣”，对mRNA疫苗的问世功不可没。
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