苏大汪超/周晓钟团队AS：基因工程化造血干细胞

作者：杨超月

苏大汪超/周晓钟团队AS：基因工程化造血干细胞递送TGF-β抑制剂治疗骨转移瘤

2022-08-22 08:30 来源: 藏书老王

原标题：苏大汪超/周晓钟团队AS：基因工程化造血干细胞递送TGF-β抑制剂治疗骨转移瘤

关键词： Advanced Science ，骨转移瘤治疗，基因工程化造血干细胞，基于细胞的骨靶向药物递送，苏州大学功能纳米与软物质研究院；

苏大汪超/周晓钟团队AS：基因工程化造血干细胞

图1、SB@HSCs-PD-1的制备及治疗骨转移瘤机制示意图

骨是乳腺癌、前列腺癌和肺癌中最常见的转移目的地之一。更令人谈之色变的是，超过三分之二的骨转移不局限于骨，而会进一步向全身组织转移，并最终导致患者死亡。另外，骨转移常伴有骨破坏和剧烈骨痛，严重地影响患者的生活质量。

不同于软组织瘤，骨转移瘤微环境中大量的破骨细胞可分泌高水平的TGF-β，诱导CD4 + T细胞向免疫抑制的Treg和T H 17细胞分化，而不是向抗肿瘤细胞T H 1和T H 2极化，导致骨转移瘤中的抗肿瘤免疫被抑制。这样“冷肿瘤”免疫微环境使得盛极一时的免疫检查点治疗（ICB）也变得黯然失色——骨转移瘤对ICB的响应性极低。而通过抑制TGF-β信号来重塑其抑制性肿瘤微环境的方法，受到全身给药相关的严重毒副作用限制。因此，开发具有骨靶向性的药物载体对骨转移瘤的治疗尤为重要。

更重要的是，与PD-L1单克隆抗体以及其他药物载体相比，HSCs-PD-1作为“活的细胞药物”，不仅对骨髓具有很强的靶向能力，而且能够在骨髓生态位内增殖。尾静脉注射EGFP + SB@HSCs-PD-1后，通过流式分析小鼠各个组织的EGFP + 细胞含量，骨髓中的EDFP + 细胞在从第一天的0.002%增加到第八天的0.057%，而在其他组织中EGFP信号显著减少。这使得更多的 PD-1 分子在转移性骨髓中表达，以避免 PD-L1 诱导的 PD-1 + CD8 + T 细胞功能障碍和衰竭。

SB@HSCs-PD-1对骨转移瘤的治疗效果如图2所示, 生物荧光图像和定量分析结果显示，SB@HSCs-PD-1给药后骨转移灶显示出显着的消退（图2A, B）。此外，与接受 SB@HSCs和anti-PD-L1 抗体结合治疗小鼠相比，SB@HSCs-PD-1 治疗显著延长了小鼠的存活时间（图 2C）。此外，SB@HSCs-PD-1治疗的小鼠体重减轻低于对照组和结合治疗组，表明SB@HSCs-PD-1对骨转移瘤治疗效果更好（图 2D）。

苏大汪超/周晓钟团队AS：基因工程化造血干细胞

图2、SB@HSCs-PD-1对骨转移瘤的治疗效果。A-B) 使用小动物荧光成像仪监测骨转移的生长，各组肿瘤生长的代表性 IVIS 图像(A)和定量分析(B)；C)不同治疗组小鼠的生存曲线；D) 不同治疗组小鼠的体重变化。

总而言之，该研究为免疫检查点阻断疗法描绘了一种替代的细胞工程策略，利用 HSC作为平台靶向骨转移，这在骨转移的治疗中显示出巨大的前景。此外，由于HSC载药平台易于制备，可塑性强，生物安全性高，亦可激发其他治疗性蛋白在 HSC 中的表达，用于骨病治疗，其具有广阔的临床转化潜力。

WILEY

论文信息：

Genetically Engineered Hematopoietic Stem Cells Deliver TGF-β Inhibitor to Enhance Bone Metastases Immunotherapy

Beilei Wang, Jinyu Bai*, Bo Tian, Hao Chen, Qianyu Yang, Yitong Chen, Jialu Xu, Yue Zhang, Huaxing Dai, Qingle Ma, Ziying Fei, Heng Wang, Fang Xu, Xiaozhong Zhou*, Chao Wang*

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期刊简介

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