北京医院李金明、张瑞团队建立肿瘤靶向用药基



肿瘤是严重危害健康的重大疾病,靶向药物是肿瘤晚期(如肺癌、结直肠癌、乳腺癌等)患者治疗的重要手段。但是,靶向药物并非对所有患者均有效果,其疗效与患者的特定基因突变密切相关。因此,临床上在选择靶向药物时,需要由临床实验室先对患者进行组织或血液的基因突变检测,这也是精准医学在临床应用中的重要领域。

近年来,随着药物和临床研究的进展,靶向治疗药物以及相关基因位点也越来越多,“大panel”靶向测序由于可同时检测多个基因的多个位点,逐步成为临床实验室检测的重要方法。然而,“大panel”体细胞突变检测,需采用高度复杂的高通量测序检测方法。目前,迫切需要进一步研究,找到影响“大panel”靶向测序方法准确性的相关因素,以确保实验室能有效地找出“靶向药物适用人群”。

2022年3月31日,北京医院临床检验中心李金明研究员和张瑞研究员团队经过2年的潜心研究,在国际学术期刊《Journal of Advanced Research》(影响因子:10.47,Q1区)发表了题为“Consistency and reproducibility of large panel next-generation sequencing: Multi-laboratory assessment of somatic mutation detection on reference materials with mismatch repair and proofreading deficiency”(中文译名:基于DNA复制校正和错配修复缺陷参考物质的体细胞突变大panel靶向测序检测标准化研究)的研究论文,建立了肿瘤体细胞突变标准样本和标准数据集,揭示了各实验室“大panel”错误检测结果的来源,为提升各实验室“大panel”靶向测序检测能力和标准化提供了重要参考,以进一步提升实验室“基因突变检测工作”的准确性和靶向药物使用的有效性。

本项研究的实验工作及数据分析由北京医院研究团队独立完成,共同通讯作者为北京医院临床检验中心张瑞研究员和李金明研究员,第一作者为北京医院临床检验中心研究生王铎和张远峰。该研究利用CRISPR/Cas9技术,产生DNA复制校正和错配修复缺陷的“肿瘤-正常”配对的体细胞突变标准样本,并基于不同测序平台的全外显子测序及靶向测序数据,建立了高置信体细胞突变标准数据集。

该研究通过分析不同流程的检测结果,评估不同突变类型、不同文库构建方案、不同测序平台、不同生物信息学分析流程对突变结果的影响,发现“大panel”靶向测序结果的准确性受到突变丰度、测序质量、配对过滤、突变注释等因素的影响。另外样本间污染尽管少见,但一旦出现则可导致大量假阳性结果。

本研究建立了可监测实验室“大panel”靶向测序结果的标准样本和标准数据集,并发现了影响结果准确性的关键因素,有如打开了实验室“大panel”检测的“黑箱”,提示了实验室进行方法优化、性能确认和质量控制的关键点,有助于提高对患者基因突变检测结果的准确性,对促进和保障临床恶性肿瘤靶向治疗精准用药,具有重要的临床价值与实践意义。




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