2022，辉瑞、强生、诺华、Moderna...超5000亿美元现

作者：杨超月

　　过去一年，一些大型制药公司挣得盆满钵满。

　　年底之际，这些公司开始发愁钱该怎么花？

　　蓄势待发的制药巨头

　　据投资银行 SVB Leerink 估计，到明年年底，十多家大型制药公司将拥有平均超过 200 亿美元的现金，其中六家将持有 300 亿至 700 亿美元的现金。

　　辉瑞、Moderna 和 BioNTech在过去一年迎来丰收，冠状病毒疫苗的高额收入使他们的现金持有量激增。

　　辉瑞预计其疫苗今年的销售额将达到 360 亿美元，明年至少将达到 290 亿美元——该疫苗或成为历史上年销售额最高的医药产品。

　　而诺华和葛兰素史克，刚刚剥离或正在考虑剥离他们认为对未来不再重要的业务，这可能会给他们带来数百亿美元的资金入账。

　　SVB Leerink 表示，到 2022 年底，“大型世界杯2022预选赛积分榜 ”公司总共将有超过 5000 亿美元的现金可供部署。

　　SVB Leerink分析师根据公司的现金状况和融资能力对制药公司的并购潜力进行了排名。

　　资金去向：股票回购、并购成主流

　　一些公司将资金用于股票回购和收购小型巴西vs瑞士让球公司。

　　诺华宣布计划在 2023 年底前回购价值高达150 亿美元的股份。不久前，诺华以近 210 亿美元出售了竞争对手罗氏 (Roche) 的股份；

　　百时美施贵宝宣布了未来几年的股票回购计划。

　　在并购交易相对平静的一年后，大型制药商开始积极地进行收购，特别是在生物技术公司估值回落使得潜在交易成本降低的情况下。

　　辉瑞最近同意以67 亿美元收购Arena Pharmaceuticals，

　　默沙东在 9 月底宣布以115 亿美元收购 Acceleron Pharma。

　　据 SVB Leerink 称，从理论上讲，强生、辉瑞和诺华各自拥有高达 1500 亿美元的收购预算。

　　诺华更倾向于“附加”交易，这通常是指可以轻松整合到更大公司中的较小规模的收购。

　　辉瑞更有兴趣进行大规模并购。在向投资者会议上，该公司首席业务创新官 Aamir Malik 表示，辉瑞正在寻找处于开发后期的药物以及有希望的早期研究机会。

　　百时美施贵宝、艾伯维、安进和默沙东等大公司也可能面临来自投资者的压力，要求他们达成大规模交易，以帮助弥补本年晚些时候最畅销药物专利到期造成的预期收入损失。

　　值得注意的是，到目前为止，今年制药行业的交易已低于过去三年的水平。但如今现金持有量充足，高管们也透露了一些并购交易意愿，那么可以大胆预测，2022 年并购交易会更加活跃。

▲Evaluate统计：2017-2021年医药领域并购案金额

　　那么并购交易都可能发生在哪些领域呢？

　　并购大方向：越来注重创新

　　回顾大型制药公司2021年的TOP10大宗并购活动。

　　药物开发业务中，并购交易与科研突破一样重要。当今许多最具影响力的药物，从癌症治疗药物 Keytruda 到抗炎药 Humira，都是基于并购。

　　回顾2021年的十起大宗并购案，可以发现，相比往年，并购数目降低的同时，并购金额更大。从并购方向来看，并购聚焦于临床后期药物，对于创新疗法的关注更上层楼。

　　这些交易的重点是癌症、罕见疾病和免疫系统疾病——这些药物研究领域在临床试验中取得了重大胜利，并为上市治疗带来了巨额利润。

　　2022 年预计制药公司将继续投资于肿瘤学以及细胞和基因治疗，也会在神经病学和感染预防等其他领域进行投资，因为这些领域的医疗需求仍未被满足。

　　热度增加的药物研发管线

　　随着创新技术开始引起更多关注，mRNA疗法、噬菌体疗法、生物制剂、基因疗法、单克隆抗体等生物技术正在为疼痛管理、眼科、抗感染、脂肪肝和阿尔茨海默症等疾病的治疗领域开辟新机遇。

　　尽管具体并购领域无法预测，但随着药企越来越重视创新疗法，这些重点药物研发管线值得关注。

　　1眼科药物：基因疗法、单克隆抗体成热门

　　近年来，眼科疾病的药物开发显著增长。在过去 20 年中，眼科药物的临床试验数量增长了四倍。

　　自 2010 年以来，眼科药物的主要发展领域是青光眼、高眼压症和湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD)。

　　2010年至今，已有超过 1,200 种眼科治疗方法进入 III 期试验，涉及小分子药物，医疗器械、生物制剂。

　　值得注意的是，基因疗法也渗透到这一领域。

　　2021 年 9 月，艾伯维与 Regenxbio 签署了一项协议，共同开发一种名为 RGX-314的针对湿性 AMD 和糖尿病性视网膜病变的单一治疗基因疗法并将其推向市场。2021 年 10 月， Regenxbio 宣布了 II 期 ALTITUDE 试验的初步积极结果，该试验正在研究 RGX-314作为糖尿病视网膜病变的潜在治疗方法。

　　2020 年 10 月，诺华收购了眼科疾病基因治疗公司Vedere Bio，这是一家专注于以光受体蛋白为基础的光遗传疗法的初创公司。该疗法通过将AAV载体递送至视网膜以恢复功能性视力。

　　制药公司也在寻找可能用于眼科市场的单克隆抗体。

　　Immunovant 一直在研究其全人 FcRn 单克隆抗体 IMVT-1401，作为重症肌无力 (MG) 的潜在治疗方法，MG 是一种可影响眼睛周围肌肉的神经肌肉疾病，以及甲状腺眼病。2021年7月，IMVT-1401获得MG孤儿药资格认定。

　　与此同时， Visus Therapeutics 用于治疗各种眼科疾病的其他四种候选药物目前正在进行临床前研究。

　　2NASH 药物：创新进展、反义寡核苷酸疗法以及旧药新用

　　近年来，包括吉利德、诺华和艾尔建在内的大型制药公司已将业务发展重点转向 NASH。

　　非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是最严重的脂肪肝疾病，但NASH 药物研发一直不算顺利。

　　不过最近似乎出现了曙光。

　　诺华的 IIb 期 FLIGHT-FXR 研究中，发现 Tropifexor 是一种法尼醇 X 受体激动剂，可在 12 周后有效改善 NASH 的生物标志物，如丙氨酸转氨酶、体重和肝脏脂肪分数。

　　现在，诺华和艾尔建正在共同研究 Tropifexor 和 Cenicriviroc 的组合在 48 周后对解决 NASH 是否安全有效。该试验于 2021 年 10 月向提交结果，目前正在进行质量审查。

　　反义寡核苷酸疗法疗法在这一领域的应用引人关注。

　　反义寡核苷酸疗法领域的领导者 Ionis Pharmaceuticals 的研究管道中有两个 NASH 候选药物ION224 和 ION839，这两个候选药物都建立在其反义寡核苷酸技术之上，该疗法通过靶向致病基因mRNA 以防止疾病相关蛋白的形成。Ionis 目前正在为 ION224 的 II 期试验招募受试者。ION839于 2018 年 4 月获得阿斯利康的合作开发许可，目前正在进行 I 期试验。

　　另一个新兴的 NASH 候选药物是 2012 年首次开发的再利用药物。Semaglutide 是一种 GLP-1 类似物，最初被批准用于治疗糖尿病。诺和诺德发现Semaglutide有治疗NASH的潜力，并进行了二次开发。

　　其他致力于开发的 NASH 药物的公司包括Intercept Pharmaceuticals、Genfit、Madrigal Pharmaceuticals等。

　　3抗感染解决方案：噬菌体疗法有望实现重大突破

　　抗感染药物开发历来面临挑战，抗生素耐药性是最大问题。抗感染药物公司仍在努力解决抗菌素耐药性问题，权宜之计是鼓励医生减少使用抗生素。

　　近年来，抗感染类药物正在见证重大创新。大型制药巨头大多已退出该市场，但一批新兴的生物技术初创公司正在积极开发创新解决方案。

　　Pew Charitable Trusts 2021 年 3 月的一份研究报告发现，超过 95% 的在研抗感染药物是由初创公司开发的。

　　噬菌体疗法是抗感染药物开发领域的重要研究和投资领域之一。几家新兴的生物技术初创公司正在开发可以解决抗菌素耐药性问题的噬菌体。

　　Felix Biotechnology 于 2021 年 9 月获得了美国国家科学基金会的第一阶段资助，以开发一种机器学习平台，该平台可以将噬菌体与其最有效的病原体相匹配。

　　Armata Pharmaceuticals 正在开发多种合成噬菌体候选物，包括针对铜绿假单胞菌设计的合成噬菌体混合物AP-PA02 和 AP-PA01，并在《感染》和《美国呼吸与重症监护医学杂志》上记录的两份病例报告中显示出良好的结果。Armata 还在开发针对囊性纤维化、肺炎、菌血症和假体关节感染的噬菌体疗法。

　　Adaptive Phage Therapeutics 正在进行其他噬菌体候选物临床开发。该公司的 PhageBank 噬菌体库已获得 FDA 的紧急 IND 授权，用于治疗糖尿病足骨髓炎、假体关节感染、慢性复发性尿路感染和囊性纤维化相关的肺部感染。

　　值得注意的是，虽然噬菌体是一种引人注目的新型治疗方法，但需要进一步研究验证可行性。

　　4阿尔茨海默氏症：等一个重大突破？

　　近年来，随着阿尔茨海默症研究的发展，阿尔茨海默氏症的药物研发靶点也发生了转变。

　　虽然渤健阿尔兹海默症药物的获批极具争议。但人们对研发治疗阿尔茨海默氏症药物兴趣未减，正在积极探索其他靶点药物。

　　其中一些小分子药物和生物制剂以阻止认知能力下降为目标。PKC 激动剂 Bryostatin-1 和 GV1001 等改善疾病的生物制剂处于 II 期试验；GV-971 和 NE3107 等小分子药物已进入 III 期研究。

　　还有一些药物研究目的是减轻情绪激动、意识丧失和睡眠障碍等症状，Nabilone（一种合成大麻素和 THC 生物仿制药）是目前最具希望的药物。该药物能够减少整体神经精神症状，改善认知，更有效地减少躁动。

　　此外，随着基础科学的突破，那些遥不可及或完全未知的分子和生物靶标正在变得可及。一些创新技术值得关注，包括细胞治疗、基因治疗、CAR-T细胞疗法、和针对 DNA 和 RNA 的治疗方法。

　　远期来讲，科学创新依然是推动药物迭代的主要因素。

　　大型企业倾向于通过并购，将专注创新疗法的小型巴西vs瑞士让球企业收入囊中。

　　最终，小型巴西vs瑞士让球企业和大型制药企业，协同实现医学疗法飞跃。

　　可以肯定的是，2022年的全球医药产业必将迎来多起大型并购。