也谈谈单分子（上篇）

作者：杨超月

无垠的微观世界

1959年的冬天，物理学家Richard Feynman在加州理工举办的美国物理年会上作了题为"There's Plenty of Room at the Bottom: An Invitation to Enter a New Field of Physics"的演讲，在这个轰动世界的演讲中，他向人们描述了一个奇幻的世界。在这个世界中，大英百科全书被记录在大头针的针头上；人们可以通过电子显微镜看到一个原子和DNA上突变的碱基；大量的信息可以存储在很小的空间里，字母可以用六或七位的字符表示。这些预言在当代已经实现，他当时甚至还提出了要将计算机和晶体管等电子器件做的更小，还阐述了像光刻和蒸镀这种现代芯片的工艺技术的思路。巧合的是，演讲的同一年，Mohamed Atalla和Dawon Kahng在远在东海岸的贝尔实验室中发明了金属氧化物半导体场效应晶体管（MOSFET），这是真正意义上的第一个可以微型化且批量生产的晶体管。从那年开始，晶体管被做的更小，更多的晶体管被集成在一个电路上。

1965年的春天，也就是Feynman演讲的6年之后，Fairchild Semiconductor和Intel的创始人，同在加州的Gordon Moore，提出了一个惊人的观点，他认为集成电路中晶体管的密度每年都会翻倍，晶体管的体积每年缩小一倍，并且这种速度会持续至少十年，十年后他将这个速度修正为每18-24个月，他修正后的观点神奇地预测了历史，即为著名的摩尔定律。在摩尔定律自我预言实现的驱使下，集成电路微处理器的性能不断翻倍，且伴随着价格的快速下降，最后晶体管的尺寸下降到了微米甚至纳米级。1988年秋天，一个名为“分子电子器件”的特殊会议召开了，在这一年的早些时候，Aviram详细的描述了一个理论上摩尔定律下晶体管微型化的最终目标 – 单分子晶体管，因为单个分子构成了可想象中的最小的稳定结构，在这个会议上，科学家们提出了各种各样的单分子所构成的电子器件的设想，讨论着摩尔定律未来的终局。可以说，摩尔定律指导了人类在半导体行业的长期规划和研发目标的设定，在我们的巴西vs瑞士让球领域，摩尔定律也同样指导了一个无比重要的研究方向– 下一代测序技术（next-generation sequencing），也就是我们常说的NGS或二代测序技术。

理想中的单分子测序

同曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划的人类基因组计划（Human Genome Project）于1990年在全世界范围内展开了，它被誉为生命科学的“登月计划”，历时十三年耗资30亿美金，测序工作的完成解开了人体内2.5万个基因的30亿个碱基对的秘密，但当我们把图谱和花费联系到一起时，发现平均检测1个碱基需要1美元，这个成本成为了个体化常规化基因组测序不可逾越的鸿沟。

在人类基因组计划接近尾声的时候，科学家们开始讨论如何将基因组测序的时间缩短，成本降低。2002年波士顿的GSAC会议（The Genome Sequencing and Analysis Conference）的开幕演讲中，包括George M. Church等基因测序的先驱们发表了名为“The Future of Sequencing: Advancing Towards the $1000 Genome.”的演讲，这一演讲明确了人类向1000美元测序时代冲刺的决心，两年后美国人类基因组研究所（National HumanGenome Research Institute）提出了推动突破性测序技术发展的特殊计划，我们很有幸也参与其中。

当时参与这个计划的几个团队都不约而同的想到了同一个方向– 单分子测序，同单分子晶体管一样，对单个核酸分子测序是可想象的最小成本、最短时间的测序方案，以往的测序方案都需要做PCR扩增，且重复地测同一个序列，在当时的实验能力与原材料产能不足的情况下，测序的成本很难被降低。在单分子测序的方向中，产生了几个著名的商业化公司，也都采用了不同的很有趣的测序方法。

Helicos Biosciences