调节全身麻醉药诱导的发育期神经毒性药物研究进展

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

近年来，越来越多的研究证实全身麻醉药对发育期的大脑存在毒性作用，全身麻醉药的暴露可能会引发发育期神经元的凋亡并导致长期认知功能障碍。Whitaker等对接受MRI扫描的25例年龄6个月~11岁的患者进行了60 min左右的异氟醚麻醉后发现，这些患者血清中IL‑1β显著增加，这表明儿童在单纯接受异氟醚的作用下即可出现全身炎症反应，而炎症反应正是目前发现的全身麻醉药神经毒性的机制之一。梅奥医学中心对126例接受过2次及以上全身麻醉、466例接受过1次全身麻醉、465例未接受麻醉的3岁以内儿童进行了包括学习障碍、注意力缺陷/多动障碍以及团体管理能力和成就的测试。结果显示，多次的麻醉暴露与学习障碍和注意力缺陷/多动障碍的频率增加相关。婴幼儿或孕妇使用全身麻醉药和镇静药须谨慎，然而随着外科技术飞速发展，外科适应证不断扩大，越来越多的孕妇、婴幼儿、新生儿甚至是胎儿将在全身麻醉下进行手术治疗或检查，有些甚至需要长时间或反复多次暴露于麻醉之下。因此，防治全身麻醉药诱导的发育期神经毒性对于保证婴幼儿的健康成长十分重要。

1 α2肾上腺素能受体激动剂

1.1　右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）

Dex是高亲和力的α2肾上腺素能受体激动剂, 因其良好的镇静、镇痛及交感阻滞作用，被广泛应用于临床麻醉和重症监护。越来越多的研究证明Dex能通过多种途径显著改善全身麻醉药的发育期神经毒性。① 减轻神经细胞凋亡。Shan等发现，Dex预处理可减少促凋亡酶半胱氨酸‑天冬氨酸蛋白酶‑3（cysteine containing aspartate specific protease, caspase‑3）的活化，下调淀粉样蛋白前体蛋白及脑衰反应调节蛋白2（collapsin response mediator protein 2, CRMP2）和磷酸化CRMP2，减轻七氟醚诱导的神经细胞凋亡和轴索损伤，其作用与骨形态发生蛋白质‑Sma和Mad相关蛋白信号通路的激活相关；Dex还可减轻丙泊酚对体外原代海马神经元的细胞毒性，其预处理可提高神经元生存力并减轻丙泊酚诱导的神经元凋亡，这与神经营养因子信号通路激活有关；Dex还可减轻氯胺酮引起的神经细胞凋亡和脑功能受损。② 抑制神经炎症反应。有研究指出，Dex通过抑制Toll样受体2/NF‑κB信号通路抑制炎性因子释放，减轻异氟醚暴露导致的神经炎症，改善神经元结构和活力并减轻空间学习和记忆障碍。③ 调节自噬和线粒体动力学。研究发现自噬和线粒体动力学异常参与了晚孕期七氟醚暴露诱导的后代神经毒性过程。Dex预处理可通过上调B淋巴细胞瘤‑2（B‑cell lymphoma/leukemia‑2, Bcl‑2）的表达，下调增高的轻链3、p62、发动蛋白相关蛋白1（dynamin‑related protein 1, DRP1）和Bcl‑2相关X蛋白（Bcl‑2 related X protein, Bax）的表达，改善子代神经损伤。

1.2　可乐定

可乐定在临床上主要用于治疗中、重度高血压。Guo等研究发现，可乐定可通过抑制NF‑κB信号转导和促炎性细胞因子释放预防七氟醚引起的发育期神经毒性。

2 中草药

2.1　牡荆素

牡荆素是牡荆叶和牡荆子提取的含黄酮类牡荆素天然化合物，具有活血化瘀、理气通脉及防癌抗肿瘤的功效。有研究证明，牡荆素可通过靶向miR‑409和AMP（adenosine 5'‑monophosphate）依赖的蛋白激酶/糖原合成酶激酶‑3途径减少PC‑12凋亡及TNF‑α、IL‑6、活性氧（reactive oxygen species, ROS）的释放，逆转异氟醚诱导的大鼠神经元凋亡和记忆障碍。

2.2　木犀草素

木犀草素是一种天然黄酮类化合物，具有多种药理活性，如消炎、抗过敏、降尿酸、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等。Wang等研究发现，预注木犀草素可显著改善新生小鼠七氟醚暴露导致的空间学习和记忆缺陷，其作用机制可能是：① 减少caspase‑3、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活化，减少细胞凋亡；② 降低炎性细胞因子（IL‑1β、IL‑18和TNF‑α）蛋白表达，抑制NF‑κB/NOD样受体热蛋白结构域3途径，减轻炎性反应；③ 降低ROS和丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性，减轻氧化应激损伤。

2.3　桦木酸