KRAS、TP53、MET三突变靶向路难走，免疫治疗又如何

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

2020年8月11日，《国际医学研究杂志》报道了一例具有KRAS、TP53和MET三突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者化疗无效下接受PD-1免疫单药治疗，病情控制并长期生存的案例。

纳武利尤单抗是一种全人类免疫球蛋白G4单克隆抗体，也针对程序性细胞死亡1 （PD-1），可以阻断PD-1配体（PD-L1和PD-L2），阻断部分癌细胞中过度表达的PD-L1的激活，增强T细胞的激活和细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

商品名：Opdivo（欧狄沃、O药）

通用名：Nivolumab（纳武利尤单抗）

获批适应症：小细胞肺癌、非小细胞肺癌（中国）、肝癌、肾癌、头颈部鳞状细胞癌（中国）、结直肠癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌（中国）

规格：40 mg/4 mL、100 mg/10 mL、240 mg/24 mL

推荐剂量：3mg/kg，每2周一次，静脉注射30分钟。

案例分析

一名59岁男性患者，因呼吸急促1个月就诊。既往有吸烟史（每年24包）。

现病史

经卡铂和培美曲塞治疗两个周期后，右肺门脉系统病灶较治疗前增大。

患者的基因检测显示TP53、KRAS和MET突变。根据病情进展情况，给予克唑替尼治疗，2个月后评估疗效。在使用纳武利尤单抗治疗前发现少量心包积液。

入院体检

入院时体温36.4℃，心率65次/分，呼吸频率15次/分，血压120/85 mmHg，室内氧饱和度99%。听诊通气不足。

实验室检查

血常规、尿沉渣、粪便常规、潜血、血液生化检查结果及感染指标均正常。未见表皮生长因子受体（EGFR）突变或ALK基因重排。血浆和组织中肿瘤突变负荷（TMB）值分别为13.9Muts/Mb和9.9Muts/Mb。

影像学检查

胸部CT显示：右肺肿瘤阻塞右肺下段支气管，中间支气管侵犯纵隔及纵隔多淋巴结转移，右下肺合并阻塞性肺发育不良。

氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）/CT显示纳武利尤单抗治疗前未见头部、骨骼、肝脏和肾上腺转移。

KRAS、TP53、MET三突变靶向路难走，免疫治疗又如何

图注：(a-d) 纳武利尤单抗治疗前的肺和纵膈区计算机断层显示右肺门脉肿块和右肺剥离。(e-h) 纳武利尤单抗治疗2周期后CT显示肿瘤缩小。(i-l) 纳武利尤单抗治疗4个周期后CT显示肿瘤及纵隔淋巴结明显减少。(m-p)纳武利尤单抗治疗1年后复查CT，病灶较既往CT扫描增大。

诊断与治疗

患者被诊断为右肺腺癌（cT4N3M1a，IVA期）。患者开始接受纳武利尤单抗三线治疗(每2周3 mg/kg)。

结果和随访

在首个纳武利尤单抗免疫治疗周期后，心包积液量减少。

经过四个周期的免疫治疗后，患者出现呼吸困难，心脏彩超显示大量心包积液。但在心脏穿刺引流积液后，症状消失。

在随后的治疗期间，对中位心包积液进行了两次检查。结果显示患者无呼吸困难等明显症状，超声心动图显示心包腔内未见单独的液区。

因此，认为与纳武利尤单抗治疗前相比，患者的生活质量得到了改善。迄今为止，该患者已经接受了纳武利尤单抗治疗15个月，但最新的随访显示，肿瘤病灶增大了。

KRAS、TP53、MET三突变靶向路难走，免疫治疗又如何

图注：(a)超声心动图显示纳武利尤单抗给药前心包积液较少。(b) 纳武利尤单抗给药一个周期后检测到少量心包积液。(c)纳武利尤单抗给药4个周期后观察到大量心包积液。(d) 纳武利尤单抗治疗2个月后观察到中位心包积液。(e) 纳武利尤单抗治疗3个月后观察到中位心包积液。(f)超声心动图显示治疗4个月后心包腔内未见单独的液体区。(g)无心包积液。

讨论

该案例表明，TP53或KRAS突变的NSCLC患者可能对纳武利尤单抗治疗敏感。

在病例报告中描述的患者存在TP53-PV172F和KRAS-G12C突变和异常的c-MET基因丰度以及TMB可能与纳武利尤单抗治疗的敏感性有关。