【临床试验】Her2阳性，实体瘤的免费靶向治疗！

作者：杨超月

什么是HER2阳性？

首先要认识一下HER2基因。

HER2基因的全称是原癌基因人类表皮生长因子受体2(英文全称：Human epidermal growth factor receptor-2，简称：HER2)，HER2属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位兄弟姐妹，分别是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我们熟知的EGFR，关于EGFR我在前面的文章中详细描述过。ERBB2，就是HER2，其基因定位于染色体17q12-21.32上，编码185kDd跨膜受体样蛋白，N（氨基）端为可以与配体结合区域，位于胞内段的C（羧基）端含有络氨酸激酶结构域。HER2分子的胞外段与配体结合后可以导致分子构象变化，从而发生受体二聚体化，激活胞内段的络氨酸激酶活性，传导细胞增殖信号。

目前主要的检测方法有免疫组化、FISH等。鉴于免疫组化与基因检测的价格差异加上对于病理科实验室及人员的要求不同，现在大部分的乳腺癌患者常规先做免疫组化进行筛选，再根据免疫组化判读结果，对于无法确认的患者进行基因检测，以明确HER2基因的状态。

根据：HER2阳性临床诊疗专家共识

如果患者免疫组织化学检测显示HER2为3+，可以直接判断为HER2阳性；

如果免疫组织化学检测HER2为2+，应该再进行ISH检测阳性以明确；

如果标准实验室免疫组织化学检测结果HER2为1+或HER2为0，则判断为HER2阴性。

HER2阳性定义：经免疫组织化学检测，超过10%的细胞出现完整胞膜强着色（3+）和（或）原位杂交检测到HER2基因扩增（单拷贝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0）。

Her2阳性实体瘤国内相关临床试验

试验题目

普维替尼在HER2表达阳性晚期实体瘤患者中的耐受性及药代动力学研究

适应症

组织学或细胞学检查证实的HER2表达阳性晚期实体瘤患者

试验设计

试验分类：药代动力学/药效动力学试验

试验分期： Ia期

设计类型：单臂试验

随机化：非随机化

盲法：开放

试验范围：国内试验

入组条件

1 年龄18-70周岁，男女不限
2 经病理组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤患者
3 组织学或细胞学检查证实的HER2表达阳性晚期实体瘤患者（HER2表达阳性指不少于10%的肿瘤细胞免疫组化染色强度为2＋且经荧光原位杂交技术[FISH]确认阳性者，或免疫组化染色强度为3＋[染色强度范围0～3]）
4 经过常规抗肿瘤治疗后失败、或现阶段不适用常规治疗方案
5 距最近一次化疗时间至少4 周（口服氟尿嘧啶类药物距末次服药至少14 天），丝裂霉素C 以及亚硝基脲需要距末次用药至少6 周；如果接受过抗肿瘤生物制品，则至少需经过4 周的洗脱期；
6 以往治疗引起的毒副反应，则需要恢复至≤1 级（NCI-CTCAE5.0），脱发除外
7 体力状况评分（Performance Status，PS）评分,ECOG 0–1级
8 预计生存时间3个月以上
9 器官的功能水平必须符合下列要求：ANC≥1.5×109/L；PLT≥90×109/L；Hb≥90 g/L；TBIL≤1.5×ULN；ALT和AST≤2.5×ULN；对于有肝转移灶者，ALT和AST≤5×ULN；BUN和Cr≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50 mL/min（Cockcroft-Gault公式）；LVEF≥50%；Fridericia法校正的QT间期（QTcF）男性<450ms、女性<470ms。
10 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次给药后至少12周内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）。育龄期的女性受试者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性
11 受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书

排除标准

1 存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（如大量胸水和腹水）
2 使用类固醇治疗超过50天，或需要长期使用类固醇
3 无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，存在影响药物服用和吸收的多种因素
4 入组前4 周内接受过放疗、激素治疗、手术；或入组前7 天内（或对应药物的5 个半衰期内，以长者为准）接受过小分子靶向治疗者
5 入组时仍存在无法纠正的低钾血症和低镁血症
6 研究期间不能中断使用可能导致QT延长的药物（如抗心律失常药）
7 既往使用或正在使用以HER2为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼除外）
8 同时接受其他任何抗肿瘤治疗
9 4周内参加过其它药物临床试验
10 过敏体质者，或已知对本药组分有过敏史者
11 活动性感染（由研究者决定）
12 有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史
13 患有曾任何心脏疾病，包括：（1）心绞痛；（2）需药物治疗的或有临床意义的心律失常；（3）心肌梗死；（4）心力衰竭；（5）任何被研究者判断为不适于参加本试验的其他心脏疾病等
14 妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基线妊娠试验检测阳性
15 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病（如高血压、严重的糖尿病、甲状腺疾病等）
16 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆
17 研究者认为受试者不适合参加本临床研究的