PDC药物先驱退市成定局，FDA给“万物皆可联”泼

作者：杨超月

　　万物皆可偶联，早已不是一句口号。

　　全球范围内，火爆的ADC赛道之外，多肽偶联药物（PDC）、核素偶联药物（RDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体偶联SiRNA在内的多种偶联药物，研发如火如荼。

　　国内企业也是参与其中。例如，在RDC领域，远大医药、智核生物、核欣医药、先通医药、辐联医药、健元医药等多家药企参与其中。

　　不仅是RDC，包括PDC等众多领域，参与者同样不乏国内药企身影。这其中，必然会诞生重磅炸弹药物，但可能还需要时间。

　　例如，PDC研发领域就频频遇挫。先是Bicycle临床产品数据不给力，股价持续下跌；又是“唯二”上市的PDC药物之一Pepatxo，被FDA下架已成定局。

　　近日，FDA 肿瘤药物咨询委员会以14：2的投票，反对Pepatxo用于治疗难治性/复发性多发性骨髓瘤患者。

　　事实上，PDC药物的研发困境，只是“万物皆可联”赛道的一个缩影。今年以来，AOC、ISAC、抗体偶联SiRNA、双抗ADC接连失败。

　　这也告诉我们，“万物皆可偶联”的梦想要想成为现实，还需要跨过重重障碍。对于众多药企来说，这是挑战，但也是机会。

　　偶联药物家族的结构大同小异。

　　例如，上文提到的PDC，和当下火爆的ADC药物就极为相似。ADC是由抗体+连接子+毒素三部分构成。PDC的改变在于，将“抗体”换成了“多肽”。

　　多肽，也可以特异性靶向肿瘤细胞表面的蛋白受体，从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。

　　当然，不同偶联药物因为结构的差异，治疗理念不尽相同，效果也会有所差异。

　　例如，PDC药物使用多肽靶向定位系统，能够成为“靶向化疗”产品，前景似乎不逊于ADC药物。

　　我们知道，由于抗体的分子量较大，所以ADC药物穿透实体肿瘤的能力被限制。近年来ADC获批的适应症大多是针对血液恶性肿瘤，实体瘤的突破主要在乳腺癌。

　　与抗体相比，多肽的分子量要小得多，因此具有较强血管、组织和细胞的通透性，易渗透到肿瘤深处，能够对实体瘤产生更好的效果。

　　并且，较小的分子量也决定了PDC药物不太会引起免疫原性反应，所以能够在肿瘤内达到更高浓度，以高效杀伤肿瘤细胞。

　　理论上，PDC还具备“减毒”的功效。由于PDC药物的分子量较小且亲水性高，所以其能够通过肾脏快速排出，减少在体内的蓄积，展现出更好的安全性。

　　此外，相较于抗体，多肽的生产工艺更简单、成本更低，因此基于多肽研发的PDC生产过程也更简便、易于规模放大。

　　连接子方面，PDC的选择与ADC大致相同。而在毒素的选择上，PDC的选择性比ADC更多阿霉素、紫杉醇等毒性相对较低化疗药物，都可以作为PDC的毒性弹头。

　　综合来看，PDC药物看点的确不少。正是基于此，这一赛道吸引众多国内创新药企入局，包括盛诺基医药、泰尔康生物、同宜医药等。

　　当然，PDC药物的潜在优势，还只是基于理论基础，现实的情况要比想象中的复杂。在PDC赛道，折戟的玩家不在少数。

　　率先尝鲜的Oncopides公司，遭遇了产品上市不到一年就退市的尴尬。

　　2021年2月，Oncopides公司的PDC药物Pepatxo获FDA加速批准上市，适应症为与地塞米松联用治疗三重难治性/复发性多发性骨髓瘤患者。

　　这是全球第二款获批上市的PDC药物。理想情况下，Pepatxo的成功会给整个PDC赛道带来希望。但实际情况却是，获批上市不到8个月，Pepatxo的生命就走到了尽头。

　　在名为Ocean-3的三期临床试验中，治疗组无进展生存期和客观缓解率都优于泊马度胺，但是在生存期上，Pepatxo表现却不如泊马度胺。

　　使用Pepaxto的患者中位生存期为19.7 个月，而泊马度胺的中位生存期为25个月。

　　更重要的是，与接受百时美施贵宝泊马度胺加地塞米松的患者相比，接受 Pepaxto和类固醇地塞米松治疗的患者死亡风险高10%。

　　这直接导致Pepatxo被FDA下架。2021年10月22日，Oncopeptides宣布在美国市场撤回Pepaxto此前获批的适应症。

　　对于PDC赛道来说，2022年依然水逆。

　　Oncopides公司并没有彻底放弃治疗，而是希望说服FDA撤回Pepaxto退市的决定。

　　原因在于，Oncopeptides在亚组分析中发现，虽然年轻人使用泊马度胺的存活率更高，但是对于老年人来说，使用Pepaxto的存活率几乎是泊马度胺的两倍。

　　正因此，Oncopeptides 决定“搏一搏”，毕竟美国市场这块大蛋糕谁都不想丢。

　　但FDA对此并不买账。FDA肿瘤药物咨询委员会以14-2的投票结果拒绝了这一亚组分析的结果。

　　FDA的大佬 Richard Pazdur 博士，更是直接抨击了Oncopeptides的亚组分析，认为这是事后为了达到效果而刻意划分的亚组，并不具备意义。

　　实际上，Oncopeptides的遭遇，只是PDC赛道遇冷的一个缩影。

　　今年4月份，这赛道的行业另一领导者Bicycle，多款产品都没有在毒副作用方面得到改善，市值也由高点的近20亿美金，缩水至7亿美金。

　　很显然，PDC药物的研发，并不如想象中的一般容易。

　　的确如此，虽然PDC药物的小分子量能够帮助其穿透实体瘤、降低免疫原性，但正所谓成也萧何败也萧何。

　　与抗体相比，多肽对靶蛋白靶受体的特异性并没有那么强，所以PDC的靶向性可能不及ADC。这也对最终的疗效造成一定影响。

　　这一问题也有解决之道。上文提到的Bicyle给出的解题思路，是利用双环肽技术增加了靶向特异性。