微孔板组件和用于通过微孔板组件转移样本的方

作者：张馨予

微孔板组件和用于通过微孔板组件转移样本的方法与流程

1.本发明涉及一种微孔板组件、受体微孔板、防漏连接结构以及通过微孔板组件转移样本的方法。

背景技术：

2.微孔板经常用于研究和开发，特别是用于生命科学和制药工业。微孔板在高产量体外细胞培养、细胞测定和细胞分析领域中具有特定应用。最近，已经开发了悬浮3d细胞培养方法，其允许在微孔板中培养细胞和细胞簇，例如球状体。微孔板通常包括多个腔体，用于在不同实验条件下单独地培养球状体。与培养类似，细胞测定和细胞分析由于使用了微孔板具有如下益处：通过并行的高产量工作流程增加了实验产量。通常，这些细胞测定和细胞分析基于对微孔板的腔体内的细胞或细胞簇进行成像。
3.对于这些专门的应用，存在各种不同类型的微孔板。这些微孔板通常符合ansi-slas公布的工业标准，旨在确保与诸如机器人和离心机的实验室设备的互操作性。
4.此外，文献us9790465b2公开了一种孔构件，具有至少一个腔室，用于培养球状体细胞团。文献wo 2019/014541a2公开了一种装置，用于对细胞和3d细胞培养物进行培养和成像。该装置包括多个孔，其中每个孔具有非圆形横截面并且具有至少一个顶点。
5.然而，通常难以同时满足不同应用的要求，使得培养和分析样本的所有步骤可以在同一微孔板中实施。这些要求在光学、流体力学和/或传质特性方面通常是不相同的，并且这些要求对微孔板的几何形状，特别是微孔板的腔体的影响也不同。因此，通常需要使用不同的、单独优化的微孔板以用于培养和用于随后的测定或分析。这需要将样本从一个微孔板移液到另一个微孔板，该步骤不仅劳动密集、时间密集并且成本密集，而且还存在损失样本或损坏样本以及产生移液错误的风险。此外，移液步骤有污染样本的风险，并且对于实施实验的技术人员来说，是潜在的安全隐患。最终，通过移液将样本从一个微孔板移动到另一个微孔板降低了实验产量。

技术实现要素：

6.本发明的目的是提供一种微孔板组件和用于转移样本的方法，能够在微孔板之间容易地并且安全地转移样本。
7.上述目的通过独立权利要求的主题来实现。在从属权利要求和以下描述中限定了有利的实施例。
8.一种用于多个样本的微孔板组件包括供体微孔板，供体微孔板包括多个样本供体腔体。微孔板组件还包括受体微孔板，受体微孔板包括多个样本受体腔体，每个样本受体腔体都具有透明的受体底部。此外，微孔板组件包括构造为组装供体微孔板和受体微孔板的防漏连接结构，其中样本供体腔体中的至少一个与样本受体腔体中的至少一个连通。
9.样本供体腔体和样本受体腔体也被称为微孔板的样本孔。腔体或孔均可以保持样本。供体微孔板和受体微孔板也称为微孔板或微量滴定板。通常，样本供体腔体和样本受体
腔体的最佳几何形状随它们各自的用途而不同。例如，供体微孔板具有特别适合于细胞培养的几何形状，并且通常是凹状的。当使用倒置显微镜对供体腔体的内容物成像时，该凹状的表面引起光学偏差。类似地，供体腔体内的液体形成凹状的弯液面，当从上方对供体腔体的内容物成像时，该弯液面引起光学偏差。另一方面，受体微孔板赋予受体腔体平坦透明的底部的特征，这允许在不产生光学偏差的情况下对腔体的内容物成像。通过该组件，可以在无需单独移液样本的情况下，在微孔板之间转移样本，以便在受体微孔板中对曾在供体微孔板中被培养的样本成像。这大大减少了转移所需的时间，并且避免了在移液期间损坏样本。因此，该组件使得两个微孔板能够安全地连接，以便在没有样本的泄漏或交叉污染的情况下在两个微孔板的腔体之间容易地转移样本。
10.优选地，在组装状态下，样本供体腔体和样本受体腔体彼此成对地对齐。这使得供体腔体和受体腔体能够容易地彼此连接，并且样本可以在每一对腔体之间安全地转移。
11.特别地，至少一个样本受体腔体的纵向轴线与至少一个连通的样本供体腔体的纵向轴线对齐。这使得当样本在供体微孔板和受体微孔板之间转移时，特别容易追溯样本的位置。
12.在另一优选实施例中，至少一个样本受体腔体的纵向轴线相对于至少一个连通的样本供体腔体的纵向轴线侧向地移位。这允许当样本在供体微孔板和受体微孔板之间转移时，容易地改变样本彼此的空间布置。
13.在特别优选的实施例中，样本受体腔体中的至少两个通过连接元件互相连接，意味着它们处于连通，以允许样本受体腔体中的两个之间的流体交换。这使得特别容易进一步分析样本受体腔体中的那两个中的样本。
14.特别地，连接元件是集成到受体微孔板中的微流控芯片。这能够实现在受体腔体之间的特别复杂的互相连接。
15.优选地，防漏连接结构包括围绕样本受体腔体的受体开口布置的密封件。这能够实现在供体腔体和受体腔体之间的牢固并且容易制造的防漏连接。
16.在另一优选实施例中，防漏连接结构包括突起和相应的凹部，所述突起围绕样本供体腔体或样本受体腔体的供体开口和受体开口中的一个定位，并且所述凹部围绕样本供体腔体或样本受体腔体的供体开口和受体开口中的另一个定位。这实现供体腔体和受体腔体之间的特别牢固和防漏的连接。
17.特别地，每个突起和/或每个凹部包括周向的密封件。这使得突起和凹部之间的相互连接特别防漏。
18.在优选的实施例中，防漏连接结构包括适配器，适配器构造为被夹持在供体微孔板和受体微孔板之间，所述适配器包括适配器通道，适配器通道构造为将样本供体腔体中的至少一个与样本受体腔体中的至少一个置于连通。这能够实现在供体腔体和受体腔体之间的特别牢固的防漏连接。
19.特别地，适配器通道构造为将各自的纵向轴线对齐的那些样本供体腔体和样本受体腔体中的至少一些置于连通。这使得当样本在供体微孔板和受体微孔板之间转移时，特别容易追溯样本的位置。
20.特别地，适配器通道构造为将各自的纵向轴线彼此侧向地移位的那些样本供体腔体和样本受体腔体中的至少一些置于连通。这允许当样本在供体微孔板和受体微孔板之间
转移时，容易地改变样本彼此的空间布置。
21.优选地，适配器构造为阻塞样本供体腔体中的一些与样本受体腔体中的一些之间的连通。这允许在微孔板之间容易地仅转移一些样本。
22.在另一实施例中，防漏连接结构包括夹紧装置，夹紧装置构造为将供体微孔板和受体微孔板彼此压靠。这提供了在样本供体腔体和样本受体腔体之间的特别牢固的连接。
23.优选地，夹紧装置包括可逆互锁元件，可逆互锁元件构造为互锁，以用于将供体微孔板和受体微孔板彼此压靠。这能够实现夹紧装置与供体微孔板和受体微孔板的特别容易的组装。
24.优选地，夹紧装置包括螺纹紧固件，螺纹紧固件构造为将供体微孔板和受体微孔板彼此压靠。这导致特别牢固的夹紧装置。
25.特别地，夹紧装置包括至少两个磁体，至少两个磁体构造为施加用于将供体微孔板和受体微孔板彼此压靠的磁力。这使得供体微孔板和受体微孔板能够利用特别均匀的接触压力被压在一起。
26.特别地，样本供体腔体均包括具有圆形内表面或v形的供体底部。这能够在样本供体腔体中实现最佳的细胞培养条件。
27.在优选实施例中，受体底部由透明的平面平行板形成。这能够实现通过受体底部对受体腔体内容物进行无偏差成像。
28.特别地，样本腔体具有矩形或圆形横截面。这使得供体微孔板和受体微孔板的使用特别灵活。
29.特别地，每个样本供体腔体的内表面包括低附着涂层。这允许样本供体腔体内的球状体的特别容易的三维细胞培养。
30.优选地，样本中的至少一些可以通过离心分离至少从供体微孔板转移至受体微孔板。这能够实现特别容易并且完全的样本转移。可替换地，样本可以通过翻转组件而通过重力从供体微孔板转移至受体微孔板。
31.根据另一方面，提供了一种用于微孔板组件的受体微孔板，包括：多个样本受体腔体，每个样本受体腔体均具有透明的受体底部；防漏连接结构元件，防漏连接结构元件构造为将受体微孔板与微孔板组件的供体微孔板连接，使得样本受体腔体中的至少一个与供体微孔板的多个样本供体腔体中的至少一个连通。
32.根据另一个方面，提供了一种用于微孔板组件的防漏连接结构，包括：适配器，适配器构造为被夹持在供体微孔板和受体微孔板之间，所述适配器包括适配器通道，适配器通道构造为将供体微孔板的样本供体腔体与受体微孔板的样本受体腔体置于连通。
33.根据另一方面，提供了一种用于通过微孔板组件转移样本的方法，微孔板组件包括：供体微孔板，供体微孔板包括多个样本供体腔体；受体微孔板，受体微孔板包括多个样本受体腔体，每个样本受体腔体具有透明的受体底部；防漏连接结构，防漏连接结构构造为组装供体微孔板和受体微孔板，其中样本供体腔体中的至少一个与样本受体腔体中的至少一个连通。该方法包括以下步骤：在供体微孔板的样本供体腔体中培养样本；组装微孔板和防漏结构，使得样本供体腔体中的至少一个与样本受体腔体中的至少一个连通；将样本从样本供体腔体转移到样本受体腔体。
附图说明
34.在下文中，参考附图描述了具体实施例，其中：
35.图1是微孔板组件的示意图以及供体微孔板和受体微孔板各自的俯视图和截面图；
36.图2是微孔板组件的防漏连接结构的实施例的详细示意性截面图；
37.图3是微孔板组件的防漏连接结构的另一实施例的详细示意性截面图；
38.图4是微孔板组件的防漏连接结构的另一实施例的详细示意性截面图；
39.图5是微孔板组件的防漏连接结构的另一实施例的详细示意性截面图；
40.图6是微孔板组件的防漏连接结构的另一实施例的详细示意性截面图；
41.图7是根据图6的在组装状态下的防漏连接结构的实施例的详细示意性截面图；
42.图8是微孔板组件的防漏连接结构的另一实施例的详细示意性截面图；
43.图9是根据图8的在组装状态下的防漏连接结构的实施例的详细示意性截面图；
44.图10是根据图5的还包括夹紧装置的防漏连接结构的详细示意性截面图；
45.图11是根据图5的还包括夹紧装置的另一实施例的防漏连接结构的详细示意性截面图；
46.图12是根据图6的还包括根据图11的夹紧装置的防漏连接结构的详细示意性截面图；
47.图13是根据图2的还包括夹紧装置的另一实施例的防漏连接结构的详细示意性截面图；
48.图14是根据图2的还包括夹紧装置的另一实施例的防漏连接结构的详细示意性截面图；
49.图15是根据图2的还包括根据图11和图13的夹紧装置的防漏连接结构的详细示意性截面图；
50.图16是适配器的示意性俯视图和截面图以及在组装状态下的包括适配器的防漏连接结构的截面图；
51.图17是适配器的另一实施例的示意性俯视图和截面图以及在组装状态下的包括适配器的防漏连接结构的截面图；
52.图18是根据图1的供体微孔板和受体微孔板的示意性截面图；
53.图19是根据另一实施例的供体微孔板和受体微孔板的示意性截面图；
54.图20是根据另一实施例的供体微孔板和受体微孔板的示意性截面图；
55.图21是根据另一实施例的供体微孔板和受体微孔板的示意性截面图；
56.图22是根据另一实施例的供体微孔板和受体微孔板的示意性截面图和俯视图；以及
57.图23是用于通过微孔板组件转移样本的方法的流程图。
58.附图标记列表
59.100
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
微孔板组件
60.102
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
供体微孔板
61.104、1900、2000、2100、2200
ꢀꢀꢀꢀ
受体微孔板
62.106
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
样本供体腔体
63.108
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
供体微孔板的顶侧
64.110
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
供体开口
65.112
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
供体底部
66.114、2002、2202
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
样本受体腔体
67.116、2004
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
受体开口
68.118
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
受体微孔板的顶侧
69.120
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
受体底部
70.122
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
供体腔体的纵向轴线
71.124、2006
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
受体腔体的纵向轴线
72.126、300、400、500、600、800
ꢀꢀꢀꢀꢀ
防漏连接结构
73.128
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
垫圈
74.302、402、502、804
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
突起
75.304、404、504、602
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
凹部
76.604、806
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
o形环
77.1000、1100、1300、1400
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
夹紧装置
78.1002、1004
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
侧翼
79.1102、1104
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
磁性元件
80.1302、1304、1402、1404
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
螺纹紧固件
81.1306、1308、1410、1412
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
夹紧元件
82.1406、1408
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
紧固手段
83.1600、1700
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
适配器
84.1602、1702
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
适配器通道
85.1704
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
适配器插塞
86.2102
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
连接元件
87.2204
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
截面图的线
88.2320
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
细胞
89.2322
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
球状体
90.2324
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
离心机
91.2326
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
显微镜
92.2328
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
物镜
93.s2300至s2314
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
方法步骤
具体实施方式
94.图1示出了微孔板组件100的截面图以及供体微孔板102与受体微孔板104各自的俯视图和截面图的示意图。在俯视图中，供体微孔板102被示出为包括以八乘十二栅格布置的96个样本供体腔体106。为了识别各个腔体106，可以使用坐标系，由此行由字母标记，列由数字标记。供体微孔板102的左上的腔体106在图1中被标记为a1。因此，被附图标记106示例性地标记的样本供体腔体位于位置c1。每个腔体106朝向供体微孔板102的顶侧108敞开，并且包括供体开口110。该供体开口110在顶侧108上使腔体106打开，并且允许接近供体腔
体106的内部。图1中的供体微孔板102的供体开口110是圆形的。类似地，供体腔体106的内表面在平行于顶侧108的平面中是圆形的。样本供体腔体106的供体底部112具有圆形内表面，特别是凹状的或半球形的表面，并且通常被称为圆形底部。供体微孔板102的供体底部112的形状被形成为用于细胞培养以产生细胞簇，例如球状体、微组织、类肿瘤或类器官，特别是用于在没有支架的情况下在悬浮液中进行三维细胞培养。所产生的细胞簇通常具有在10μm至5000μm的范围内的直径。球状体和类肿瘤特别可以具有在100μm至500μm的范围内的直径。类器官特别可以具有在800μm至2000μm的范围内的直径。
95.类似地，受体微孔板104包括96个样本受体腔体114。被附图标记114示例性地标记的特定的样本受体腔体114位于八乘十二栅格上的位置a3处，如以上针对供体微孔板102所解释的。此外，每个样本受体腔体114包括受体开口116。受体开口116朝向受体微孔板104的顶侧118使腔体114打开。如针对供体微孔板102所描述的供体腔体106，受体腔体114及其受体开口116是圆形的。样本受体腔体114的受体底部120是平坦的，使得腔体114在截面图中具有矩形的轮廓。
96.进一步，受体底部120是透明的，特别是光学透明的平面平行板。例如，受体底部120可以由玻璃或光学级聚苯乙烯、环烯烃共聚物或聚碳酸酯制成。因此，例如用显微镜、特别是用倒置显微镜，可以通过受体底部120观看腔体114的内部。这允许以最小量的光学偏差观察例如腔体114中的样本。此外，当通过受体底部120对样本成像时，与通过微孔板104的开口116对样本成像相比，样本与显微镜物镜之间的距离减小。这在使用要求物镜的前透镜和成像的样本之间的短工作距离的高数值孔径物镜时是特别有利的。由于这种要求，通常仅可能通过受体底部120来使用高数值孔径物镜对腔体114内部的样本成像。
97.可替换地，供体腔体106和/或受体腔体114可以具有与上述几何形状不同的几何形状。例如，腔体106、114的几何形状可以在平行于顶侧108、118的平面中为矩形。此外，供体底部112可以是v形或平坦的。此外，微孔板102、104的腔体106、114的数量可以大于或小于96，其中供体腔体106的数量不必与组件100的微孔板102、104的受体腔体114的数量匹配。例如，微孔板102、104可以包括1、6、8、24、48、96、384或1536个腔体106、114。
98.微孔板组件100包括供体微孔板102和受体微孔板104。在图1中，微孔板组件100被示出为处于组装状态，其中供体微孔板102与受体微孔板104在它们各自的顶侧108、118处结合。当处于组装状态时，供体开口110和受体开口116成对地对齐。因此，供体腔体106和受体腔体114也成对地对齐。每个供体腔体106的中心纵向轴线122特别地与相应成对的受体腔体114的中心纵向轴线124对齐。这意味着，在组装状态下彼此成对对齐的供体腔体106中的一个和受体腔体114中的一个的纵向轴线122、124布置成一条直线。进一步，成对的腔体106、114的直径和/或形状，特别是成对的开口110、116的直径和/或形状相同或至少相似。
99.为了确保在微孔板102、104处于组装状态时微孔板102、104之间的连接，构造防漏连接结构126以组装供体微孔板102和受体微孔板104。特别地，供体微孔板102和受体微孔板104组装为使得供体腔体106和受体腔体114处于连通并且样本可以在不泄漏的情况下在供体腔体106和受体腔体114之间被交换。特别地，供体开口110和受体开口116处于连通。样本可以包括液体和/或固体。例如，防漏连接结构126可以是密封件，特别是微孔板102、104的顶侧108、118之间的平坦柔性的聚合物垫圈128。例如，受体微孔板104的顶侧118可以涂覆有聚四氟乙烯薄膜，该聚四氟乙烯薄膜在组件100处于组装状态时形成微孔板102、104之
间的防漏密封。特别地，防漏连接结构126围绕供体开口110和受体开口116中的任一个或两者布置。
100.图2至图9示出了微孔板组件100的防漏连接结构的可替换实施例的详细示意性截面图。具有相同结构或功能的元件具有相同的附图标记。图2至图9中的每一个都示出了组件100的节段，该节段具有由供体腔体106中的一个和受体腔体114中的一个构成的单个对以及两个腔体106、114的开口110、116之间的接合面，在该接合面处布置有防漏连接结构。
101.图2示出了防漏连接结构126。防漏连接结构126包括在两个腔体106、114的开口110、116的接合面处的垫圈126。
102.图3至图5示出了防漏连接结构300、400、500。防漏连接结构300至500各自包括分别围绕受体开口110和供体开口116布置的突起302、402、502和相应的凹部304、404、504，突起和凹部互锁以形成防漏连接。
103.此外，防漏连接结构300至500可以包括涂覆有与防漏连接结构126类似的柔性聚合物的表面，从而改善对齐的成对腔体106、114之间的防漏密封。进一步，突起302、402、502和相应的凹部304、404、504可以具有与图3至图5中所示的几何形状不同的几何形状。
104.图6示出了防漏连接结构600，防漏连接结构600包括围绕供体腔体106的开口110的凹部602和围绕受体腔体114的开口116的相应突起，其中突起由周向的密封件形成，特别是o形环604。图7示出了处于组装状态的防漏连接结构600，其中o形环604与凹部602互锁以形成防漏连接，从而允许样本在腔体106、114之间的无泄漏转移。
105.图8示出了防漏连接结构800，防漏连接结构800包括围绕供体腔体106的开口110的凹部802和围绕受体腔体114的开口116的相应突起804，其中突起804包括周向的密封件，特别是o形环806。图9示出了处于组装状态的防漏连接结构800，其中o形环806和突起804与凹部802互锁，以允许样本在腔体106、114之间的无泄漏转移。
106.图10至图15示出了防漏连接结构的进一步可替换实施例的详细示意性截面图，防漏连接结构包括夹紧装置，夹紧装置构造为将供体微孔板102和受体微孔板104彼此压靠。图10至图15中的每一个示出了组件100的节段，该节段具有由供体腔体106中的一个和受体腔体114中的一个构成的单个组装对、和两个腔体106、114的开口110、116之间的接合面、以及包括夹紧装置的防漏连接结构。
107.图10示出了根据图5的还包括夹紧装置1000的防漏连接结构500。夹紧装置1000形成为u形支架，u形支架在供体微孔板102和受体微孔板104的组装状态下移动到供体微孔板102和受体微孔板104上，使得微孔板102、104布置在u形支架的侧翼1002、1004之间。当微孔板102、104位于侧翼1002、1004之间时，夹紧装置1000对供体微孔板102的底侧和受体微孔板104的底侧施加压力，从而将微孔板102、104的顶侧108、118压在一起。微孔板102、104的底侧与微孔板102、104的相应的顶侧108、118相对且平行。这确保了微孔板102、104之间的防漏连接。
108.附加地或可替换地，夹紧装置1000可以包括互锁元件，互锁元件构造为在侧翼1002、1004对微孔板102、104的底侧施加压力的位置中互锁。特别地，互锁元件可逆地互锁，使得夹紧装置1000的互锁元件可以通过互锁而组装，以将微孔板102、104彼此压靠，并且可以被拆卸以释放微孔板102、104。
109.图11示出了根据图5的还包括夹紧装置1100的防漏连接结构500。夹紧装置1100包
括布置在供体微孔板102的底侧上的第一磁性元件1102和布置在受体微孔板104的底侧上的第二磁性元件1104。当磁性元件1102、1104如图11所示放置时，其中微孔板在磁性元件1102、1104之间，磁性元件1102、1104的极性将磁性元件1102、1104彼此吸引。因此，磁性元件1102、1104之间的磁力将微孔板102、104彼此压靠。这确保了微孔板102、104之间的防漏连接。
110.图12示出了根据图6的还包括夹紧装置1100的防漏连接结构600。如针对图11所解释的，磁性元件1102、1104之间的磁力将微孔板102、104彼此压靠。这确保了微孔板102、104之间的防漏连接。
111.图13示出了根据图2的还包括夹紧装置1300的防漏连接结构126。夹紧装置1300包括螺纹紧固件1302、1304，螺纹紧固件1302、1304可逆地固定到第一夹紧元件1306和第二夹紧元件1308。第一夹紧元件1306和第二夹紧元件1308可以借助螺纹紧固件1302、1304而被朝向彼此推动。在微孔板102、104处于夹紧元件1306、1308之间的情况下，夹紧装置1300将微孔板彼此压靠，并且确保微孔板102、104之间的防漏连接。
112.图14示出了根据图2的还包括夹紧装置1400的防漏连接结构126。夹紧装置1400包括螺纹紧固件1402、1404，螺纹紧固件1402、1404通过紧固手段1406、1408(例如螺母)可逆地固定。螺纹紧固件1402、1404和紧固手段1406、1408的拧紧将第一夹紧元件1410推向第二夹紧元件1412。这导致微孔板102、104被彼此压靠，从而确保微孔板102、104之间的防漏连接。
113.通常，根据图2至图9的防漏连接结构的实施例可以包括根据图10至图14的夹紧装置的实施例中的一个或更多个。例如，图15示出了根据图2的还包括根据图11的夹紧装置1100和根据图13的夹紧装置1300的防漏连接结构126。这些夹紧装置1100、1300的组合确保了微孔板102、104之间的防漏连接。
114.除了将磁性元件用于确保防漏连接之外，磁性元件1102、1104中的一个或两个可以附加地或可替换地例如与磁珠或磁性颗粒组合使用。特别地，这允许在微孔板组件100内通过磁悬浮和/或免疫磁性分离样本进行三维细胞培养。
115.图16示出了适配器1600的示意性俯视图、截面图以及包括适配器1600的防漏连接结构在组装状态下的截面图。在组装状态下，适配器1600被夹持在供体微孔板102和受体微孔板104之间。适配器1600包括通道1602，通道1602在组装状态下将成对对齐的供体腔体106与相应的受体腔体114置于连通。特别地，适配器1600将供体开口110与相应的受体开口116置于连通。适配器1600在供体腔体106和受体腔体114的这些对齐的对中的每一对之间形成防漏连接。因此，液体和/或固体样本可以在不泄漏样本的情况下在腔体106、114之间被转移。
116.在组装状态下，适配器1600通过96个通道1602中的一个将供体微孔板102的所有96个腔体106连接到受体微孔板104的96个腔体114中的相应一个。为了允许适配器1600与微孔板102、104的简单组装，适配器1600由弹性聚合物、特别是硅橡胶制造。
117.可替换地，适配器1600的通道1602可以形成为使得通道1602将未成对对齐的供体腔体106和受体腔体114连通。这意味着这些腔体106、114的纵向轴线124、122相对于彼此侧向地移位。
118.图17示出了适配器1700的示意性俯视图、截面图以及包括适配器1700的防漏连接
结构在组装状态下的截面图。在组装状态下，适配器1700被夹持在供体微孔板102和受体微孔板104之间。与针对适配器1600所描述的类似，适配器1700包括通道1702，通道1702在组装状态下将成对对齐的供体腔体106与相应的受体腔体114置于连通。特别地，适配器1700将供体开口110与相应的受体开口116置于连通。适配器1700在供体腔体106和受体腔体114的这些对齐的对中的每一对之间形成防漏连接，从而确保在供体腔体106和受体腔体114之间无泄漏地转移样本。
119.进一步，适配器1700包括插塞1704，插塞1704阻塞供体腔体106与受体腔体114中的一些之间的连通。因此，成对对齐的供体腔体106和受体腔体114中的一些不相互连通，而是被插塞1704中的一个阻塞。具体地，在组装状态下，适配器1700借助48个通道1702中的一个将供体微孔板102的48个腔体106连接到受体微孔板104的48个腔体114中的相应一个。此外，其余成对对齐的48个供体腔体106和48个受体腔体114被48个插塞1704阻塞而不彼此连通。类似于适配器1600，适配器1700由弹性聚合物制成。
120.可替换地或附加地，适配器可以包括将那些未成对对齐的供体腔体106和受体腔体114置于连通的通道。这意味着这些腔体106、114的纵向轴线124、122相对于彼此侧向地移位。
121.此外，适配器1600、1700可以可替换地或附加地包括将多于一个的供体腔体106与一个受体腔体114置于连通的通道，和/或包括将多于一个的受体腔体114与一个供体腔体106置于连通的通道。进一步，适配器1600、1700可以形成为连接不同尺寸和/或形状的腔体106、114。例如，适配器1600、1700可以形成为将具有正方形横截面的腔体106连接到具有圆形横截面的腔体114。
122.图18示出了根据图1的处于组装状态的供体微孔板102和受体微孔板104的截面图。该截面图示出了沿着腔体106、114的第二行被剖切的微孔板102、104。样本sa2至sh2可以从供体微孔板102被转移到受体微孔板104。
123.图19示出了根据另一实施例的供体微孔板102和受体微孔板1900的截面图。供体微孔板102和受体微孔板1900被示出为处于组装状态。微孔板102、1900各自包括不同数量的腔体106、114。受体微孔板1900具有的受体腔体114的数量少于供体微孔板102具有的供体腔体106的数量。每个受体腔体114与供体腔体106中的一个成对对齐。然而，只有那些在与受体腔体114中的一个对齐的供体腔体106中的一个中的样本sa2至sh2，可以从供体微孔板102转移至受体微孔板1900。具体地，只有样本sa2、sd2、se2和sh2可以转移至受体微孔板1900。
124.图20示出了根据另一实施例的供体微孔板102和受体微孔板2000的截面图。供体微孔板102和受体微孔板2000被示出为处于组装状态。受体微孔板2000包括样本受体腔体114以及样本受体腔体2002。样本受体腔体2002形成为使得它们与未对齐的供体腔体106连通。特别地，供体腔体106的供体开口110与受体腔体2002的受体开口2004连通。这意味着，受体腔体2002的纵向轴线2006相对于与受体腔体2002连通的供体腔体106的纵向轴线122侧向地移位。例如，这允许样本sc2从供体微孔板102的位置c2处的供体腔体转移至受体微孔板2000的位置g2处的受体腔体。
125.图21示出了根据另一实施例的供体微孔板102和受体微孔板2100的截面图。供体微孔板102和受体微孔板2100被示出为处于组装状态。微孔板2100包括连接元件2102，连接
元件2102将受体微孔板2100的腔体2002中的至少一些置于连通。具体地，在位置g2、e2和c2处的腔体2002连通。通过连接元件2102，流体和/或固体可以在那些腔体2002之间转移。
126.可替换地或附加地，连接元件2102可以将受体微孔板2100的受体腔体114、2102中的一些或全部置于连通。
127.连接元件2102例如可以是微流控芯片。微流控芯片可以包括用于流体和/或气体的转移的微通道。此外，微流控芯片可以包括微型泵、微型阀和/或微型传感器。这允许控制微孔板2100的腔体2002之间的连通。具体地，借助连接元件2102，流体可以被动地或主动地从腔体2002中的至少一个转移到腔体2002中的至少另一个。因此，在受体腔体2002中的一个中的样本可以暴露于储存在至少另一个受体腔体2002中的化合物，或者样本可以暴露于由其它腔体2002中的至少一个中的其它样本产生的化合物。这些样本可以例如包括细胞，特别是哺乳动物细胞或特定细胞类型或不同细胞类型的细胞。因此，例如通过改变化学条件或环境条件可以影响或操纵腔体2002中的一个中的样本。此外，不同腔体2002中的样本可以彼此相互作用，并且彼此影响或彼此操纵，例如，通过腔体2002中的一个中的一个样本产生影响腔体2002中的另一个中的至少另一个样本的化合物。
128.这允许在体外模拟器官或器官系统的细胞相互作用。这也被称为器官芯片、人体芯片或躯体芯片。因此，根据图21的微孔板组件允许在供体微孔板102中的各种细胞类型的高产量三维培养，随后快速转移至受体微孔板2100，以用于分析，特别是用于对特定细胞类型及其相互作用成像。
129.图22示出了根据另一实施例的供体微孔板102和受体微孔板2200的截面图和俯视图。供体微孔板102和受体微孔板2200被示出为处于组装状态。受体微孔板2200包括样本受体腔体114以及样本受体腔体2202。样本受体腔体2202被形成为使得它们与未对齐的供体腔体106连通。侧视图示出了沿俯视图中所标记的线2204剖切的供体微孔板102和受体微孔板2200。受体微孔板2200被形成为使得来自供体腔体106中的一个的样本可以被转移到受体腔体2202中的一个，其中供体腔体106和受体腔体2202未对齐。因此，供体腔体106和受体腔体2202不仅可以在沿着线2204的方向上未对齐时连通(如图21所示)，而且也可以在与受体微孔板2200的线2204成角度的方向上未对齐时连通。此外，受体微孔板2200包括连接元件2102。
130.此外，图18至图22中的从供体微孔板102到受体微孔板104、1900、2000、2100、2200的示例样本转移允许对样本从供体腔体106中的特定一个到受体腔体114、2002、2202中的特定一个进行追踪。因此，可以明确地追溯和定位从供体微孔板102转移到受体微孔板104、1900、2000、2100、2200的样本。
131.图23示出了用于借助微孔板组件100转移样本的方法的步骤的流程图。在由附图标记s2300标记的第一步骤中，供体微孔板102的样本供体腔体106填充有液体生长介质，并且接种有少量细胞2320。
132.在步骤s2302中，在引起细胞2320形成球状体2322或类器官的培育条件下，将微孔板102培育一段时间。球状体2322也称为样本，并且包括单一类型或一系列不同类型的多个细胞的簇。
133.在步骤s2304中，将受体微孔板104的顶侧118放置在供体微孔板102的顶侧108上，使得腔体106、114以成对连接的方式对齐。这形成微孔板组件100。
134.可替换地，可以使用根据图18至图22的受体微孔板的实施例或其变型。在另一可替换方案中，在步骤s2300中的接种之后，可以立即将受体微孔板104放置在供体微孔板102上。此外，可以使用根据图10至图15的夹紧装置的实施例。
135.在步骤s2306中，组件100被倒置，使得受体微孔板104在供体微孔板102下方。在步骤s2308中，将微孔板组件100放置在离心机2324中并且进行离心分离，以将球状体2322从微孔板102的供体腔体106移动到受体微孔板104的受体腔体114中。在步骤s2310中，从离心机2324移除微孔板。
136.与步骤s2308和s2310可替换地，球状体2322可以在不进行离心的情况下通过重力从供体微孔板102移动到受体微孔板104。供体微孔板102的供体腔体106的内表面可以包括低附着涂层，以方便球状体2322从腔体106脱离。
137.在步骤s2312中，将供体微孔板102从受体微孔板104移除。可替换地，供体微孔板102可以保留在受体微孔板104上。
138.在步骤s2314中，受体微孔板104放置在显微镜2326，特别是倒置显微镜的载物台上。这允许借助显微镜2326的物镜2328，特别是利用高数值孔径物镜，通过腔体114的透明底部120对球状体2322进行分析，特别是成像。
139.步骤s2300到s2314可以手动地实施，或者可替换地，这些步骤可以例如借助实验室机器人自动地实施。
140.如本文所使用的，术语“和/或”包括相关联列举的项目中的一个或更多个的任何和所有组合，并且可以缩写为“/”。
141.尽管已经在装置的上下文中描述了一些方面，但是清楚的是，这些方面也表示对相应方法的描述，其中，块或装置对应于方法步骤或方法步骤的特征。
142.类似地，在方法步骤的上下文中描述的方面也表示对相应设备的相应块或项目或特征的描述。