抗体导向酶催化前体药物疗法（ADEPT）

作者：张馨予

图1ADEPT的原理

▉ 1. 前言

《Antibody-Mediated Enzyme Therapeutics andApplications in Glycogen Storage Diseases》

肿瘤相关抗原的发现为癌症诊断和治疗奠定了基础。早期的研究通过抗体偶联作用将药物选择性地传递到肿瘤。抗体-药物与细胞表面的抗原结合，药物在细胞内释放以杀死细胞。尽管这种技术增加了药物的选择性，但由于肿瘤抗原表达的特异性，在不影响抗体特异性的情况下，可以附着在抗体上的药物分子数量有限，细胞内运输能力差，成功几率有限。

为了克服早期抗体药物偶联和常规化疗的一些局限性，提出以抗体导向酶催化前药物治疗(ADEPT)的形式。该方法的优点在于：

⑵ 一个酶分子可以将许多前药分子转化为细胞毒性药物，从而在肿瘤内产生比单独给药更高浓度的药物；

⑶ 前药分子被活化后，可扩散到相邻细胞，杀伤远离靶细胞的肿瘤细胞，提供旁观者效应。

https://www.slideshare.net/adeelsheikh29/adept-132920043

提出ADEPT后，研究了多种哺乳动物和非哺乳动物来源的酶（表1），唯一被转化为临床研究的酶是羧肽酶G2(CPG2)。因此，本篇文章将详细介绍 使用CPG2的ADEPT系统。

▉ 2. CPG2和ADEPT系统

CPG2是一种应用于ADEPT的细菌酶。CPG2主要用于与苯甲酸氮芥类前药联用。由于需要在细胞外间隙产生细胞毒剂，因此抗体常选择肿瘤相关抗原如人绒毛膜促性腺激素（hCG）的和癌胚抗原（CEA）的非内源性单克隆抗体。前体药物是酶的底物，在血液中稳定并无毒。烷基化类前体药物是理想的选择，大量研究表明，在大剂量范围内，可以实现对肿瘤细胞的对数线性杀伤，且不会引起耐药性。谷氨酸烷化剂前药和CMDA前药与CPG2的结合是目前研究的热点。

ADEPT首次在人绒毛膜癌异种移植瘤（CC3）中进行测试，该模型在肿瘤部位和血液中分泌人绒毛膜促性腺激素（hCG）。抗hCG的抗体F(ab)2片段与CPG2结合，在体外模型具有抗原结合特异性和催化功能。该抗体-酶偶联物经 静脉注射给以 CC3 nude小鼠。 偶联物注射56-72 h，在血液中清除，到达肿瘤部位后， 分三次给以CMDA前药，肿瘤完全消退。

在不影响肿瘤局部酶的情况下加速血液中酶的清除至关重要，因此开发了一种三步ADEPT系统，其中第二步是在不影响肿瘤局部酶的情况下灭活和清除循环酶。三步ADEPT系统通过开发酶的单克隆抗体来实现。第一步是抗体-酶结合，第二步是半乳糖化酶修饰的抗体，第三步是前药。使用相同的抗体-酶系统，三步ADEPT在耐药卵巢癌模型中产生生长延迟，使用不同的抗体但相同的酶和前药，在人乳腺异种移植模型中获得了治愈。随着异种移植模型的成功，开始了临床研究（表2）。

2.1 临床试验1 ：A5B7-F(ab)2-CPG2 + SB43 gal + CMDA 前药