ADC的下一个风口多肽偶联物（PDC)全球管线解析
原创 智肽生物 陈昌发 世界杯2022预选赛积分榜 小编 2021-12-27 07:40
PDC(Peptide-Drug Conjugate)即多肽偶联药物，由连接子（linker）、归巢肽（homing peptide，本文重点介绍细胞靶向肽）以及具有细胞毒性的有效载荷（payload）构成，靶向肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。相比于目前ADC 药物，PDC 药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点，成为继小分子靶向药、单克隆抗体、ADC 之后的下一代靶向抗肿瘤药。
1. 多肽偶联物（PDC）转运途径及转运机制
PDC中的制导部分细胞靶向肽通过受体介导的内吞作用（Receptor mediated endocytosis）将药物偶联物运送至细胞内，在溶酶体中连接子被相关酶且从而发挥小分子毒素杀伤作用（图1）。
大分子或颗粒物的转运根据颗粒大小可分为吞噬作用和胞饮作用（图2）。其中网格蛋白介导的内吞作用（CME）较为重要，该过程包括几个连续和部分重叠的步骤。CME可由质膜上的受体与配体的结合而启动。关键的衔接蛋白Adaptin与受体结合再与网格蛋白结合使膜弯曲，从而将内化受体/配体集中到一个“网格蛋白包被坑”（CCP）中。由于CCP内陷增大，CCP颈缩窄时，通过发动蛋白（Dynamin）使其与质膜分离。CCP被释放并成为一个网格蛋白包被的囊泡（CCV）。最后，CCV外壳被分解，CCV与内涵体融合以运输到特定的亚细胞位置，或者可以被回收回细胞表面（图3，图4）。
当PDC在溶酶体中裂解后，释放出活性有效载荷（payload），由于大多数有效载荷（payload）为脂溶性药物（图，能够在肿瘤微环境中通过旁杀效应杀伤周围目标靶点低表达或不表达的肿瘤细胞（图6）。
2. 多肽偶联物（PDC）全球领先技术平台型公司介绍
拥有领先技术平台公司是资本市场最青睐的公司，目前全球领先活性多肽及多肽偶联物新药研发公司为英国双环肽公司Bicycle Therapeutics(NASDAQ:BCYC)和日本多肽研发公司PeptiDream Inc(TSE:4587)。目前这两个公司的估值分别达到120亿人民币、220人民币。
2.1. Bicycle Therapeutics(NASDAQ:BCYC)公司技术平台及研发管线
Bicycle Therapeutics于2009年成立，是一家以双环肽平台为基础的创新型药物研发公司（图7），技术平台为噬菌体双环肽技术及多肽化学修饰技术平台（图8，图9）。
Bicycle Therapeutics公司研发管线全部布局在多肽领域，包括肿瘤和肿瘤免疫。其中BT5528,BT8009，BT1718为多肽偶联物（图9）。
2.2. PeptiDream Inc(TSE:4587)公司技术平台及研发管线
PeptiDream Inc(TSE:4587)在多肽药物领域深耕多年，和多家跨国药企合作，包括礼来、安进、赛诺菲、葛兰素史克、默沙东、拜耳、罗氏、诺华、阿斯利康、强生、武田等等，最近完成包括多个PDC药物在内重磅合作，与PeptiDream合成开发PDC药物的企业达8家（图10）。
多肽偶联物（PDC）是PeptiDream重点布局方向，布局了40个PDC项目（图11）。PeptiDream将多肽药物的潜力发挥到极致，药物形式非常丰富多样且独具特色。其多肽偶联的物质包括蛋白、抗体、核酸（DNA或siRNA）、多肽、小分子和核素等。
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