Blood封面报道 I 生物标志物驱动的T 细胞淋巴瘤

作者：张馨予

Blood封面报道 I 生物标志物驱动的T 细胞淋巴瘤2期临床试验

2022-04-13 20:05 来源: 云准科技

原标题：Blood封面报道 I 生物标志物驱动的T 细胞淋巴瘤2期临床试验

❖ 研究者发起的、生物标志物驱动的多中心2期临床试验；

❖ 鲁索替尼在临床上对各种 T 细胞淋巴瘤亚型有效，尤其是 T-LGL；

❖ 鲁索替尼活性在具有 JAK/STAT 突变或活性信号传导的 PTCL 中富集。

外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)因其罕见性、极端异质性和多样性等原因，有效治疗方案研究进展缓慢，迫切需要对复发/难治性疾病进行更好的治疗。同时，通过 JAK1 和/或 JAK2 的信号传导在外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 内的肿瘤和非肿瘤细胞中很常见，这个信号通路的激活状态可以作为PTCL的潜在生物标志物。

来自纪念斯隆凯特琳癌症中心、威尔康奈尔医学中心、罗斯威尔公园综合癌症中心、丹娜—法伯癌症研究所和西尔维斯特综合癌症中心的研究团队，发起了鲁索替尼用于治疗复发/难治性 PTCL 患者的多中心 2 期试验 (#NCT02974647)。研究结果表明，鲁索替尼在各种 PTCL 亚型中均具有活性，并支持对 PTCL 患者 JAK/STAT 抑制的精确治疗方法。

基于 TCL 中 JAK/STAT 信号传导的广泛激活和表明对 JAK 抑制敏感性的临床前数据，这项研究采用了生物标志物驱动的设计策略：

患者入组 3 个生物标志物定义队列中的 1 个：(1) 激活 JAK 和/或 STAT 突变，(2) 通过多色免疫荧光评估在肿瘤细胞中 ≥30% 的 pSTAT3 表达，或 (3) 没有或没有足够的组织进行评估。患者每天两次接受鲁索替尼 20 mg PO 直至疾病进展，并在第 2 和第 5 周期后以及之后每 3 个周期评估反应。主要终点是临床受益率 (CBR)，定义为完全缓解、部分缓解 (PR) 和持续至少 6 个月的疾病稳定的组合。

Blood封面报道 I 生物标志物驱动的T 细胞淋巴瘤

活检样本进行多色免疫荧光染色后找到肿瘤区域

Blood封面报道 I 生物标志物驱动的T 细胞淋巴瘤

PTCL患者活检样本的代表 mIF 结果:CD3(Opal 520),白色；CD68(Opal 540),绿色；PD1(Opal 570),青色；p-Stat3.5(Opal 620),紫色；CD8(Opal 650),黄色；p-S6Mixed(Opal 690),红色；DAPI,蓝色；自发荧光，黑色。

Blood封面报道 I 生物标志物驱动的T 细胞淋巴瘤

多重免疫荧光定量分析结果：磷酸化 S6（PI3 激酶或丝裂原活化蛋白激酶活化的标志物）在 <25% 的肿瘤细胞中的表达与对鲁索替尼的反应有关（P = .05）

尽管这项研究中，可以用于遗传分析、IHC 和 mIF 评估的组织有限,如果采用预测性生物标志物指导治疗的情况下，有可能获得更大面积的活检组织（在安全的情况下）。但是，这项研究提供了 JAK/STAT 通路在 TCL 中具有临床相关性的原理证明。证明了现成的口服抑制剂鲁索替尼在以 JAK/STAT 通路活性为特征的各种亚型中具有活性，且毒性可接受。

此外，在T-LGL 中，无论 JAK/STAT 突变状态如何，鲁索替尼治疗都有获益。由于 T-LGL 入组的患者数量较少，鲁索替尼作为单一药物的前景需要进一步评估。对于大多数其他亚型，需要进一步调查以确定哪些患者可能对单药鲁索替尼产生异常反应。

同时，pS6 表达与对鲁索替尼的反应之间的关联表明，活跃的 PI3K/mTOR 信号传导赋予了对鲁索替尼的内在抗性，并为针对 JAK 和 PI3K 的联合治疗提供了理论基础。

❖ 生物标志物驱动的临床试验: 更丰富的生物学信息，更高效的临床试验

由于大多数疾病在分子发病机制上是异质的，患者的治疗反应性也会有所不同。如果对潜在疾病生物学没有深入了解，就必须在患者选择过程中撒下一张大网，以确保纳入足够数量的最有可能从治疗中受益的个体。临床试验中需要至少有35% 的患者是“反应者”才有可能推动药物项目获得批准，但这个百分比通常也很难达到。

为了提高临床试验的效率，FDA 提出了临床试验的富集策略。其定义为旨在提高药物开发效率和支持精准医疗的策略，方法是根据临床实验室、基因组和蛋白组学因素为受益的患者量身定制治疗方案。富集策略旨在根据导致其疾病的不同途径对患者群体进行分层，了解特定基因、蛋白质、环境暴露和/或分子改变的参与导致任何一种疾病的原因可能因人而异。