全癌标志物 (Universal Cancer Only Marker，UCOM)来了

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

　　“谈癌色变”的时代远未过去，早筛早诊早治已成为对抗癌症的利器。DNA 甲基化标志物悄然登上舞台，但不同标志物用于不同种癌。能否找到不同癌症共有的甲基化标志物，从而将它们一网打尽。复旦大学生物医学研究院、上海市公共卫生临床中心于文强教授课题组深耕 DNA 甲基化研究二十余年，鉴定了一类或可适用于全部癌症的甲基化标志物——全癌标志物 (Universal Cancer Only Marker，UCOM)。

　　继 2019 年在 Cancer Research 杂志 (IF=12.701) 发表了第一个全癌标志物 HIST1H4F，近期他们联合上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院、复旦大学附属妇产科医院、复旦大学附属金山医院、上海奕谱巴西vs瑞士让球有限公司等在 Clinical and Translational Medicine 杂志 (IF=11.492) 发表了第二个全癌标志物 PCDHGB7。

　　第一个全癌标志物HIST1H4F

　　新的全癌标志物PCDHGB7

　　DNA 甲基化标志物的时代已经到来

　　2020 年全球新增癌症患者约 1930 万，因癌症死亡约 1000 万人 [1]，全球约 1/6 的死亡由癌症造成 [2]。中国是癌症大国，2020 年癌症发病人数约 457 万人，死亡约 300 万人 [1] ，平均每天超过 1 万人被确诊为癌症。值得警惕的是，癌症并没有因为现代医学的发展而式微；相反，十多年来，恶性肿瘤的发病率每年保持约 3.9% 的增幅，死亡率每年保持 2.5% 的增幅 [3]。我国每年恶性肿瘤的医疗花费超过 2200 亿元，已经成为家庭和医保基金的重要支出，而癌症的预防、筛查和早诊早治是防控癌症最经济有效的途径。

　　图1.2010-2020年国内癌症发病/死亡率持续上升

　　肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。研究发现，DNA 上可以发生化学修饰，比如甲基化，DNA 甲基化具有调控基因表达的功能。在正常细胞癌变为肿瘤细胞的进程中，DNA 甲基化会发生变化，因此 DNA 甲基化具有成为肿瘤标志物的潜力。

　　尽管 DNA 甲基化可用于肿瘤的早筛、早期诊断、疗效预测、预后判断等，但是其应用还存在一些挑战。首先，针对不同的癌症类型，往往有不同的肿瘤标志物；换言之，如果我们想要做全身的检查，需要检测多个标志物；其次，哪怕对于特定的肿瘤，通常需要多个甲基化标志物的联合检测，有时候甚至需要依赖于一些复杂的算法；另外，目前的甲基化检测主要依赖于焦磷酸测序或高通量测序（NGS），两者均需要价格昂贵的仪器。这些问题限制了甲基化标志物的现实应用。

　　没有 GPS，就没有全癌标志物

　　人类的遗传信息主要储存在由 A、G、C、T 组成的 DNA 中。人类基因组中约有 30 亿个碱基对。DNA 甲基化主要发生在 CpG 位点中的 C 上，人类基因组中约有 2800 万个 CpG 位点。其中正常的细胞中 60%~80% 的 CpG 位点被甲基化，而细胞癌变后，只有 20%~50% 的 CpG 位点被甲基化，换言之细胞在癌变过程中有 10%~60% 的 CpG 位点，即 280~1680 万个 CpG 位点的甲基化可能发生变化。

　　要想全面了解人类基因中的 DNA 甲基化的全景，通常需要借助全基因组 DNA 甲基化测序技术，然而这是一场“富人的烧钱游戏”。为何会这么烧钱，一方面是因为要测的位点很多，另一方面则归咎于测序的策略：DNA 需要经过重亚硫酸盐处理，没有甲基化的 C 转变成了 T，构成 DNA 的序列就剩下了 A、T、G 三个碱基；而测序后的数据需要与人类参考基因组比对。由于处理后的基因组复杂度已经降低，致使很多序列无法比对回去，这部分无法比对的数据就白测了。最早的全基因组 DNA 甲基化检测的比对率只有不到 30% [4]，也就是说你花费了 100 元钱，只有 30 元钱是有用的，那 70 元钱测到的序列因为“无家可归”而被白白扔掉了，造成了数据的浪费，人力物力财力的浪费。