双特异性抗体在研产品4大作用机制分析

作者：张馨予

双特异性抗体的靶点作用机制可以分为4类，分别是细胞桥接、双靶点阻断、双免疫细胞靶点强化协同和促蛋白复合体生成。

全球双抗在研产品以细胞桥接作用机制最热门，国内则更多布局免疫细胞靶点领域。据统计，全球在研的218款双抗产品中，研发最热门的当属细胞桥接作用机制，43%的在研产品布局于此，分别是双靶点阻断机制和双免疫细胞靶点强化协同机制的1.7倍和2.2倍，促蛋白复合体生成机制的在研产品最少。从国内情况看，除去未知作用机制的产品外，介导免疫细胞的桥接、双免疫细胞靶点强化协同2类作用机制的在研产品最多，合计占在研产品总数的60%，国内暂无促蛋白复合体生产机制的产品布局。

图：全球双抗在研产品作用机制分布

数据来源：药链圈根据公开资料整理

图：国内双抗在研产品作用机制分布

数据来源：药链圈根据公开资料整理

1.细胞桥接——介导免疫细胞识别杀伤肿瘤细胞

机体免疫系统本身就具备免疫监视功能，可以识别和清除癌变细胞，但是肿瘤细胞通过下调MHC分子表达等方式，可以逃逸免疫监视，从而在机体内快速增殖，形成病灶。

双特异性抗体的细胞桥接作用主要是引导免疫细胞识别杀伤肿瘤细胞。此类双抗在设计两条抗原结合臂时，设计成一条与肿瘤抗原结合，另一条与效应细胞（常用T细胞和NK细胞）上的抗原结合，从而达到激活效应细胞重新识别和清除肿瘤细胞的作用。CD3是目前双抗药物开发热门的免疫细胞表面靶点，具有更强的激活和招募T细胞的能力。目前已经上市的3款双抗中，Removab和Blincyto2款都是靶向CD3的细胞桥接作用机制。

图：双抗的细胞桥接作用图示

资料来源：Nature

细胞因子风暴是双抗细胞桥接机制下最大的毒副作用，主要由CD3的高亲和力和Fc介导的免疫效应造成。CD3较高的亲和力导致双抗在尚未结合肿瘤细胞时就活化T细胞，诱发细胞因子快速剧烈的释放，引发细胞因子风暴，且CD3高亲和力也会加速药物代谢，减少双抗在肿瘤内的分布，影响抗体功效。双抗的Fc结构与其他效应细胞表面的Fc受体结合，同样也会诱发细胞因子风暴。已上市的Removab虽然具有较高的疗效，但就是由于其较为严重的副作用，导致该产品在2017年退市。

因此，细胞桥接双特异性抗体的设计重点在于选择合理的抗体亲和力范围，在具有更强特异性的肿瘤靶点的同时，尽可能抑制Fc介导的效应功能。已上市的Blincyto（靶向CD3×CD19）去除了Fc结构，降低了T细胞过度活化的风险，两个抗体均采用单链抗体片段，不具备完整的IgG结构，降低了CD3亲和力。同时选择了肿瘤特异性较高的CD19靶点，安全性相对较好。

图：国内采用细胞桥接机制的在研双抗

数据来源：药链圈根据公开资料整理

2.双靶点阻断——降低肿瘤逃逸可能性及克服耐药性

在细胞增殖过程中，受体酪氨酸激酶（RTKs）发挥重要调节作用，其在肿瘤细胞表面的异常表达会导致肿瘤细胞恶性增生。RTK抑制剂通过对受体酪氨酸激酶活性（可逆或不可逆）的抑制，阻断细胞表面受体与配体结合后胞内区活化信号，从而达到抑制肿瘤细胞生产的作用。但是，肿瘤细胞可以通过补偿信号通路或同靶点不同表位之间的同源或异源二聚体激活细胞内信号进行逃逸或产生耐药性。

双特异性抗体的双靶点信号通路机制，是通过同时靶向两个或多个RTKs或其配体，和同时阻断两个或多个信号通路的方式，来减少肿瘤细胞逃逸和克服耐药性。

图：双抗的双靶点信号通路阻断作用机制图示

资料来源：Nature

根据不同靶点选择，双抗的双靶点阻断机制可以分为三类：