芬戈莫德抗胶质母细胞瘤的研究进展
芬戈莫德(fingolimod,FTY720)作为一种新型免疫抑制剂,是其前体药物鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)的受体激动剂,是第1个批准口服治疗复发缓解型多发性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis,RRMS)一线口服药物。与传统的免疫抑制剂不同,它不影响淋巴细胞的活化和增殖,主要通过作用于细胞表面的鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)来发挥免疫抑制和免疫调控作用。此外,FTY720也被证明能够抑制多种癌症相关的信号转导通路,在体内和体外实验中都表现出有效的抗癌作用。而在治疗胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)试验中,同样表现出杰出的功效,并能协同当前治疗GBM的标准化疗药物替莫唑胺(temozolomide,TMZ)更有效地治疗GBM。本文现就FTY720在抗GBM中所发挥的作用及其机制研究进展综述如下。
一、FTY720和GBM
冬虫夏草(isaria sinclairii,IS)又名虫草,它是麦角菌科真菌冬虫夏草菌(草药)寄生在幼虫蛾科昆虫幼虫上的子座及幼虫尸体的复合体,在中国它是一种传统的草药,经常用于治疗癌症、过度肥胖,缓解疲劳,止血等。1990年日本Kyoto大学的Fujita教授从中药冬虫夏草(子囊菌亚门赤僵菌)培养液中提取分离出一种鞘胺醇样物质多球壳菌素(ISP-1)。1994年Fujita等发现ISP-1在试验模型中免疫抑制的活性是环孢素A的10~100倍。2000年ISP-1经修饰成为胃毒性较小的FTY720。2010年9月美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准FTY720作为第1种口服药用于多发性硬化(MS)的临床治疗。FTY720的主要作用是将血液循环中的淋巴细胞阻断在淋巴结等次级淋巴器官,从而导致血液中淋巴细胞减少。与传统的免疫抑制剂不同,它不影响淋巴细胞的活化和增殖,主要作用于细胞表面的鞘氨醇1-磷酸受体(S1PR)来发挥免疫抑制和免疫调控作用。除了免疫抑制作用外,FTY720对多种肿瘤细胞都表现出明确的抗肿瘤作用。有研究证明FTY720可以诱导多发性骨髓瘤、肝细胞癌、胃癌细胞发生Caspase依赖的细胞凋亡;还可以诱导卵巢癌、套细胞淋巴瘤等发生Caspase非依赖的细胞死亡。FTY720还被证实可抑制裸鼠乳腺癌模型的生长、侵袭和转移,显著延长裸鼠的生存期。在胶质瘤、肾癌、肺癌等模型中,也被证实发挥了抗肿瘤作用。值得注意的是:与其他免疫抑制剂不同,FTY720的抗肿瘤作用并不是通过他的磷酸化形式发挥的,而是FTY720对肿瘤的直接杀伤作用。
GBM是最常见的中枢神经系统恶性脑肿瘤,现在认为其起源是星形胶质细胞,也是死亡率最高的人类癌症之一,被世界卫生组织(WHO)最新版颅内肿瘤分级标准划分为WHO Ⅳ级(恶性程度最高的级别)胶质瘤。GBM在脑组织周围呈侵袭性和浸润性的增殖,手术不能完全切除,并且大多数GBM还会出现在原瘤体位置的复发现象。GBM的症状取决于肿瘤的位置,可能包括持续性头痛、癫痫发作、视力改变、恶心、呕吐,食欲减退,言语困难,情绪和行为的改变,精力和脑神经缺损,运动或感觉异常。目前GBM标准治疗方案为手术切除辅以术后放化疗。化疗药物中最常用的是一种可穿透血脑屏障并作用于GBM的新型烧化剂TMZ。尽管GBM常常会选择多种治疗方法综合应用,但其预后还是不佳,中位生存时间仅为12~15个月。所以急需新的有效的治疗方法出现。
二、FTY720抗GBM的效应及其机制
与免疫抑制作用不同,FTY720抗GBM作用是由非磷酸化的FTY720引起的,它似乎可以直接作用于肿瘤细胞并产生效应。FTY720的抗GBM作用机制包括:(1)诱导GBM细胞自噬、凋亡及坏死;(2)诱导GBM细胞自噬相关的凋亡和坏死;(3)抑制GBM的侵袭和转移;(4)诱导GBM干细胞的凋亡。
(一)FTY720诱导了GBM的自噬、凋亡和程序性坏死
程序性细胞死亡按其发生机制不同可分为Ⅰ型程序性死亡(又称凋亡)和Ⅱ型程序性死亡[又称自吞噬性程序性细胞死亡(自噬)]。近年来,一种新的程序性死亡-程序性坏死受到人们的关注。程序性坏死是一种由死亡受体介导的Caspases非依赖性细胞死亡模式,该过程受激酶受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)和受体相互作用蛋白激酶3(RIP3)调控并且可被necrostatins(特异阻断程序性细胞坏死相关的一类药物)特异性抑制。早在2001年Sonoda等在体外细胞实验中就发现FTY720能够诱导胶质瘤细胞的凋亡,并且在A172、U87MG、U251MG、U373MG、T98G胶质瘤细胞系中,FTY720诱导大部分的Caspase-6、部分的Caspase-3活化,而最近的研究亦表明FTY720诱导了GBM的自噬、凋亡和程序性坏死。FTY720可以诱导自噬相关蛋白LC3、Beclin l、Atg等表达,此外免疫荧光和透射电镜也观察到FTY720作用后细胞内形成自噬体,程序性坏死蛋白RIP1、R1P3以及凋亡蛋白Caspase-8,Caspase-3、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)等的裂解形式明显增多,并且磷酯酰丝氨酸结合蛋白/碘化丙啶(AnnexinV/PI)染色发现凋亡和坏死阳性细胞数量都明显増多。
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