风湿病患者用药困局！如何实现对的药给对的患

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

风湿病患者用药困局！如何实现对的药给对的患者？

2022-02-18 08:48 来源: 本地红姐晓天下

原标题：风湿病患者用药困局！如何实现对的药给对的患者？

创新药开发和临床使用中，生物标志物起到越来越核心的作用。伴随生物标志物而产生的伴随诊断，起到了“对的药给对的患者”的作用。FDA在肿瘤学已经批复了针对30多个药物的上百项伴随诊断方法（参考资料1）。我们国家CDE也于去年年底发布了《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》。

肿瘤学伴随诊断方法开发和使用已经相对成熟，而另外一大类疾病-类风湿性关节炎，伴随诊断还相对缺乏。美国国家犹太医学及研究中心风湿病科的IsabelleAmigues教授等发表了一篇很有意义的文章Precision Medicine for Rheumatoid Arthritis: The Right Drug for the Right Patient— Companion Diagnostics。

RA患者用药困局

过去几年生物药品和小分子通路抑制剂的出现，类风湿性关节炎 (RA) 治疗得到发展，但大多数患者症状未能达到缓解。可能原因是，没有经过验证的伴随诊断 (companion diagnostic tests, CDx)可以准确预测常规病情改善抗风湿药物 (cDMARDs)、生物病情改善抗风湿药物 (bDMARDs) 或靶向 JAK的小分子药物对于特定的 RA 或其他免疫介导炎症性疾病（IMID）的有效性。

RA 患者治疗失败或对甲氨蝶呤不耐受后，很多不同 bDMARDS 和小分子药物的错误使用是美国一项巨大的医疗费用负担，接近每年170 亿美元。三种TNF-α抑制剂 (TNFi) ，依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗，通常用于治疗患有类风湿关节炎、银屑病关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病的患者，是美国费用最高的前 10 种药物。尽管 TNFi 疗法改善了治疗，但 1/3 的 RA 患者使用此类bDMARD无法达到低疾病活动（low disease activity, LDA）。

面对5种TNFi, 4种细胞因子抗体，1种B细胞抗体，1种CTLA-4融合蛋白，3种JAK抑制剂，十多种药物如何选择，如何实现将对的药给对的病人是一个难题。

Diagnostics 2021, 11, 1362

RA患者更换药物不依赖于伴随诊断

一项回顾性研究显示每位RA 患者在首次就诊前已接受 2.5 ± 2 种 DMARD 药物，大多数每 2-3 年更换一次生物或小分子药物治疗，改变主要是因为缺乏疗效 (44%) 和/或不良事件（20%）。

Diagnostics 2021, 11, 1362

风湿病学中常用的生物标志物

大部分RA患者最广泛使用的生物标志物包括以下六类：

☉非特异性炎症标志物：红细胞沉降率 (ESR) 和 C 反应蛋白(CRP)，与活动性滑膜炎相关。

☉血清学检测：类风湿因子 (RF) 和更特异性的抗瓜氨酸蛋白抗体 (ACPA)，通常与更严重的疾病相关（包括畸形、影像学上的糜烂和关节外疾病）。英国一项全国性 RA 患者研究发现， RF 和ACPA 阳性与 3 种 TNFi 药物（英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗）的反应性降低具有相关性，但这些生物标志物不能用于预测患者个人对特定 TNFi 药物的反应性。

☉磁共振成像 (MRI) 和超声检查是更加灵敏的检测活动性关节炎的指标。

☉多因子（细胞因子、趋化因子、某些蛋白）panel，最近用于检测活性 RA ，但尚未验证可预测RA 患者对特定药物的反应性。

☉药物毒性风险标志物：氨苯砜给药前测量 6 磷酸盐 (G6PD) 水平以预防溶血性贫血；测量硫嘌呤甲基转移酶 (TPMT) 水平，以识别发生硫唑嘌呤 (AZA) 毒性的风险较高个体。