解开生物细胞演化和疾病演变之谜

作者：杨超月

何永基博士和谢坚文教授

(原新闻稿已于2月8日发布)

细胞是生命的基本单位，人体内的细胞经过长期不断演化形成不同形态，建构各种器官，免疫系统等，细胞老化或在演变过程中出现问题会衍生各种疾病。

何永基博士和谢坚文教授

过去一个多世纪，科学家一直努力钻研不同的方法，试图拆解细胞中蕴含的大量生物讯息，期望更透彻了解细胞运作及细胞在正常健康或老化过程中出现的变化，更重要的是预知如癌症等疾病的形成、发展和治疗预后情况等。而细胞的基因序列和相互关系、蛋白质成分和代谢物等的组学研究，涉及大量的数据分析，拆解需要能处理庞大数据的精准运算方法，这一直是个巨大的挑战。

香港大学（港大）工程学院电机电子工程系谢坚文教授领导的跨学科研究团队，开发了一种能处理庞大数据并作出精准推算的新颖计算工具，一些内地和海外的科研团队，已应用于新冠病毒研究，追踪人体接种疫苗后，对不同病毒的免疫反应。研究成果已于学术期刊《自然通讯》（Nature Communications）内发表。

「目前有各种具高精准度的「组学技术」，收集有关单细胞的多方面信息，例如细胞中「打开／关闭」的基因目录或细胞中存在的蛋白质类型等，但这些计算方法都无法处理庞大（超过数百万个细胞）的复杂单细胞组学数据，而很多时仅用来分析某一项特定的细胞特征。因此，我们一直缺乏有效的解决方案，对细胞的发展作全面的轨迹推断。」研究团队成员李嘉诚医学院生物医学学院副教授何永基博士说。

谢坚文教授进一步解释：「细胞在正常健康和疾病过程中演变成不同的细胞状态和类型，要准确预测这些演变的轨迹，从而了解身体如何正常发育及如何染病等，我们需有能力测量和分析每个细胞的所有相关特征。这就好像登山者在山峰循不同的途经进发，我们在出发前向每位登山者深入查问，收集他／她的身份、登山装备、身体／精神状况等信息后作运算，从而推算出他们的登山轨迹，甚至预知他们会如何应变，是否成功等。」谢教授也是工学学士（生物医学工程）课程总监。

谢教授团队开发的名为VIA的新轨迹推理算法，利用一种新颖的「无监督式」机器学习方法，模拟人类的思维过程，像人脑般发掘数据背后的逻辑规律作推敲。在引导VIA机器学习的过程中，团队广泛收集包括单细胞蛋白质组学、基因相关和其他生物讯息的组学数据，对各个重要的生物过程作了全面的分析研究。

港大团队开发的VIA生物信息分析技术，有助了解人类及其他动物的细胞，如何正常健康地运作、成长，以及在疾病和老化过程中出现变化等。 VIA利用一种新颖的「无监督式」机器学习方法，可以处理复杂的单细胞组学数据（单细胞基因组，蛋白组和物理特征等）

「我们的方法，通过新策略能够有效地识别生物演化的最佳轨迹，无论细胞轨迹有多复杂。需要处理的细胞数量以百万计，VIA依然取得良好效果。」该项研究的第一作者及电机电子工程系学生Shobana Stassen解释说。 Shobana最近获授港大「校长杰出博士生奖学金」。

（上）VIA有效率及高度精确地将小鼠胚胎不同器官形成的先后过程展示出来。（下）VIA可以处理单细胞图像数据，揭示细胞周期进程，以及当中细胞质量的细微变化及质量含量的分布。细胞周期演化是维持生命的基本细胞代谢过程。如果此过程出错，可能会导致不同疾病，包括癌症。

VIA处理数据规模之庞大、精准度之高，目前未有任何运算方法能及。例如，VIA能推算出在骨髓造血过程中，细胞状态微妙复杂的转变，从而可预测一些像血癌等的病变及病情发展，为治疗方案提供病理基础。 VIA又能把单个受精卵（单个细胞）变成器官齐全的新个体，复杂、奇特的过程展示出来，团队利用新运算方式，将小鼠胚胎不同器官形成的先后过程展示出来，当中需要精准处理达130万的小鼠胚胎单细胞的基因表现数据。

「利用VIA，可以在各种生物过程中，发现难以捉摸的细胞谱系及稀有细胞变异的情况，这些都是其他方法难以做得到，VIA同时亦为疾病的演变带来重要启示。」Shobana Stassen补充说。

团队又利用VIA来分析细胞的图像数据，细胞图像能显示细胞的物理特质，除了组学资料外，还包含各种细胞的外观差异，以及随时间流逝细胞外观（形态）变化的丰富信息。循细胞的外观特征了解并推断细胞的发展轨迹，过往少为人探讨，而VIA提供了有效的手段。

团队使用谢教授的研究实验室新开发的光学显微镜系统，系统具备高速和精准成像的优点，能以比现时任何典型显微镜快至少100倍的速度，生成大量高解像度的单细胞图像数据。团队利用VIA成功揭示了细胞周期进程中细胞质量的细微变化及质量含量的分布。细胞周期演化是维持生命的基本细胞代谢过程，如果过程出错，可能会导致癌症等病变。这新颖的光学显微镜早前已在《自然-实验室指南》（Nature Protocols）发表，谢教授的实验室已成立初创公司作相关技术转移。

谢教授亦是香港研究资助局2020年「研资局研究学者计划」的得奖者，他表示：「基于已完成的前期基础工作，我们现时与香港和海外的研究人员合作将VIA应用于不同的生物医学和生物技术，其中包括跟踪抗癌治疗的效果，以及加速制药行业的药物研发过程等。我们把VIA设定为开放使用的工具，与全球科学家分享，目前在美国和国内已有科研团队，把VIA相关工具应用于新冠病毒研究，包括推断感染后免疫系统的反应、预测重症的发生，疫苗产生的抗体量和反应，以及对疗程的反应等，而免却例如重复抽血检查等的一些常规程序。」

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刊登于Nature Communications 论文 “Generalized and scalable trajectory inference in single-cell omics data with VIA” 连结 :
https://doi.org/10.1038/s41467-021-25773-3

谢坚文教授的研究实验室开发的光学显微镜系统，刊登于Nature Protocol的论文连结:
https://www.nature.com/articles/s41596-021-00576-4 (Aug 2021)