一种新兴的癌症细胞疗法
TCR-T疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的基因，是转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR-T，回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。
在早期方法中，T细胞修饰后具有表达靶向共同抗原的能力，但抗原在正常组织中也表达，治疗过程会产生严重毒性。目前TCR-T细胞的治疗已从肿瘤相关抗原转移到肿瘤特异性抗原，在诱导强抗肿瘤作用时不会对正常细胞产生毒性。最新技术-肿瘤外显子组测序和表位预测算法，能快速鉴定肿瘤细胞中因基因突变而产生的免疫原性新表位，也极大促进了TCR-T疗法的发展。
TCR-T和TIL疗法中T细胞的激活依赖于外部共刺激和通过MHC-I复合物呈递靶向新表位，而MHC-I类复合物在癌细胞中通常被下调，所以可以通过CAR修饰T细胞，CAR-T无需MHC-I类复合物的呈递，扩大了T细胞的激活信号。
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CAR-T 嵌合抗原受体
嵌合抗原受体（CAR）是CAR-T的核心部件，通常由scFV细胞外结构域和提供TCR激活信号的西胞内信号传导结构域组成。由于CAR-T细胞的抗原识别基于scFV结合肿瘤表面抗原，因此赋予T细胞非依赖式识别肿瘤抗原的能力。
细胞外糖蛋白CD19是CAR-T治疗最常见的B细胞靶点，然而这几年临床试验结果显示使用CD19-CAR-T细胞有极高的复发率，研究人员针对此结果总结了一些重要的经验：
（1）促进T细胞有效的增值反应是临床疗效的最佳预测标准；
（2）CD19-CAR-T细胞在不同B细胞肿瘤中的治疗效果差异较大；
（3）CAR-T细胞功能障碍和CD19白血病细胞丢失是导致患者复发的主要原因；
（4）CAR-T治疗可引起显着的毒性，如细胞因子释放综合征和神经毒性等；
（5）在大多数患者中使用抗IL-6R抗体和类固醇可成功控制这些不良反应。
临床数据显示抗BCMA CAR-T细胞疗法在血液癌症中取得出色的临床反应，目前研究人员希望应用CAR-T细胞疗法治疗实体瘤。在最近的一份研究报告中，针对IL-13Rα2的CAR-T细胞治疗中，一名患者的转移性胶质母细胞瘤完全消退，研究人员针对实体瘤的初步临床实验提出了一些有利于推动CAR-T疗法的建议：
（1）尽管CAR-T细胞运输到肿瘤细胞附近，但很少观察到显着的抗肿瘤反应；
（2）抗肿瘤效力与肿瘤中CAR-T细胞是否显着扩增、持续存活有很大的关系；
（3）CAR-T细胞给药后靶向抗原表达显着降低或丧失，导致T细胞活性降低；
（4）在一些试验中观察到严重的靶向肿瘤外毒性，因此设计新型CAR-T细胞应增强肿瘤特异性抗原的靶向性以减轻毒性。
T细胞免疫治疗当前障碍
1
T细胞扩增与持久性
过继性转移T细胞的显著扩增和持久性是好的临床效果的关键因素。一些TIL和TCR-T的临床试验结果显示T细胞持续存在与肿瘤消退有很大的相关性。目前认为影响过继性转移T细胞持久性的因素有：患者的预处理、体外培养条件、T细胞衰竭、缺乏共刺激因子和宿主免疫应答。
2
T细胞功能障碍
T细胞效应功能的消失可能与内在（T细胞适应性）和外在（肿瘤微环境）有关。T细胞功能障碍包括T细胞无能、衰竭和衰老。功能性失调的T细胞，其增值和效应功能受损，还会表达各种免疫抑制性受体，例如PD-1，TIM-3，LAG-3，TIGIT和KLGR-1。在黑色素瘤患者中，从肿瘤中分离出来的大多数肿瘤反应性细胞都表达PD-1。
3
肿瘤异质性和抗原缺失
在临床前和临床研究中很多数据显示，由于抗原丢失、抗原表达的异源性和抗原呈递受损导致了肿瘤躲过免疫逃逸，这也被认为是临床失败的主要原因。
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肿瘤污染
细胞治疗产品中的肿瘤污染与自体干细胞移植的复发有关。CD19-CAR-T细胞由外周血淋巴细胞产生，对于患有急性白血病的患者，白细胞母细胞通常在收集时存在于外周血中。通常在CD19-CAR-T细胞扩增结束，通过流式细胞术检测不到残留的B细胞母细胞，因为CD19-CAR-T细胞在体外能有效地清除它们。 然而，最近研究发现一名患有CD19-CAR-T细胞（CTL019）的患者，在输注后9个月后复发CD19阴性白血病，异常表达抗CD19 CAR蛋白，原因是在CD19-CAR-T细胞制造过程中，通过慢病毒转导，CD19-CAR-T基因被无意地引入单个白血病B细胞，所以在筛选工程T细胞时应提高免疫选择压力，避免肿瘤污染。
5
毒性
使用CD19-CAR-T细胞疗法，在一些B-ALL患者、B-CLL和B-NHL患者的中观察到CRS综合征，该综合征的特征在于细胞因子（IL-6、TNF-α等）、炎症外标志物（铁蛋白，C-反应蛋白）表达增加，还伴随发烧、低血压、肌痛和其他全身症状；另外在针对Her2/neu抗原的CAR-T细胞治疗中，虽然该抗原在肺中以低水平表达，但在一个早期试验中导致快速和致命的毒性；工程T细胞的脱靶导致对健康组织的破坏也是常见毒性之一。
6
实体瘤
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