免疫细胞干翻神经母细胞！中国科学家揭示老了

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

当你老了,头发白了,睡意昏沉——这首歌红遍大江南北。老了迷糊了,这是很多老年人常常挂在嘴巴的一句话,但到底是哪个缺心眼、不讲武德的”人”盗走了老年人的记忆?

在这些”人”中,肯定会有炎症的身影。事实上对于机体与炎症的关系,是爱恨交织的,好的时候炎症就是小甜甜,不好的时候炎症就是牛夫人。

正常衰老进程中机体内出现促炎症反应状态,慢性进行性升高，这个过程称为衰老相关的炎性。在外周中炎症体激活，白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子水平升高，与心血管风险、代谢紊乱和黄斑变性显著相关;在中枢神经系统中炎性反应的特征为胶质细胞活化，伴有血淋巴细胞和髓系细胞的聚集。这种慢性炎性会增加中风、老年性痴呆、等认知功能障碍的风险。

2020年11月30天津医科大学总医院神经内科、天津市神经病学研究所刘强教授研究团队在Nature Neuroscience杂志上发表文章揭示了在海马聚集的先天性免疫细胞引起神经再生障碍、认知功能障碍。

自然杀伤细胞异常聚集在人类大脑海马脑区

研究人员发现在正常年轻人大脑的海马DG区先天性淋巴细胞NK细胞含量很低，而在老年人海马DG区NK细胞数量较多，而在海马CA1、CA3、纹状体、皮层等区域均为发现这种增加。而在外周中NK细胞却是减少的。这就表明老年化后NK细胞聚集特意发生在海马DG区。

而海马DG区正是神经再生的关键脑区，没想到这些NK细胞竟然跑到新生的神经元附近，你NK细胞聚众也就算了，但千万别闹事，损害神经再生呀。

在老年化小鼠中同样观察到在老年人大脑中的上述现象。这些NK细胞到底是敌还是友，NK细胞的聚集很可能就是黄鼠狼给鸡拜年，不安好心。

研究人员决定利用单细胞测序技术对年轻小鼠和老年小鼠中的免疫细胞都问候一遍，查个底朝天，结果发现聚焦在海马DG区NK细胞果然心怀鬼胎，其富集表达的基因主要与细胞毒性、活化和粘附信号通路有关，简单的说这些NK细胞有毒。

这些聚集的NK细胞从哪里来的？研究人员绘制了这些NK细胞的命运图谱，追踪到它们的子子孙孙十八代，发现了惊天秘密：海马DG区NK细胞自身增殖引起了其数量的增加，也就是说NK细胞在该脑区扎根繁殖了，其出生率增加了，其“人口”自然也就增多了。

更让人大跌眼镜的是，还是海马DG区神经母细胞自己引狼入室，其分泌的炎症因子IL-27增加，而IL-27的终身伴侣IL-27受体在NK细胞上表达也增加。这种裙带关系的存在，自然就能解释了NK细胞喜欢往DG区扎堆了。但是这种搬起石头砸自己脚的后果就是神经母细胞提前进入衰老期，出现衰老相关分泌表型。

研究人员通过抗体中和的方式阻断NK细胞后老年小鼠海马DG区神经母细胞数量增多，其认知功能得到明显改善，也就是说老年小鼠中DG区神经母细胞数量减少，这种减少是由NK细胞直接杀死神经母细胞引起的。

总的来说，本文发现在衰老进程中神经母细胞的衰老表型激活NK细胞的细胞毒性，直接杀死神经母细胞，破坏神经再生，最终引起认知功能的障碍。

【参考文献】

1. https://doi.org/10.1038/s41593-020-00745-w