哈医大二院神经外科专家：Lnc-TALC有望成为治疗替莫唑胺耐药性的关键靶点为胶质母细胞瘤患者治疗提供新方向

作者：杨超月

胶质母细胞瘤中长链非编码RNA Lnc-TALC的机制

人民网哈尔滨5月7日电近日，黑龙江省医学科学院神经外科研究所副所长、哈医大二院神经外科主任蒋传路教授团队发现胶质母细胞瘤患者对化疗药物替莫唑胺（TMZ）耐药的机制，并以“Lnc-TALC promotes O6-methylguanine-DNAmethyltransferase expression via regulating the c-Met pathway by competitivelybinding with miR-20b-3p”为题目发表在国际高影响力杂志《Nature Communications》(自然·通讯)上，引起国内外神经外科领域高度关注。据悉，《Nature Communications》是《Nature》（自然）的子刊，其目的在于发布严谨而颇具综合性并代表某一领域重大进展的研究论文，内容涉及自然科学所有领域，是国际综合性期刊领域的顶级杂志，其发表的论文代表各个领域内具有重要意义的关键性进展。蒋传路教授团队的研究结果丰富了长链非编码RNA 在胶质母细胞瘤患者对替莫唑胺耐药的研究，Lnc-TALC或可能成为判断胶质母细胞瘤患者对替莫唑胺是否耐药的一个标记分子，为耐药的胶质母细胞瘤患者提供一个潜在治疗靶点。

什么是胶质母细胞瘤？

胶质母细胞瘤（GBM）是胶质瘤家族中最恶性的疾病，俗称为脑癌。该病主要发生于成人，男性明显多于女性，好发年龄为40-45岁。主要症状为头痛、呕吐、视物不清，部分患者有淡漠、痴呆、智力减退等精神症状。随着肿瘤进一步生长，患者可表现为有不同程度的偏瘫、偏身感觉陈碍、失语和偏盲等。

据蒋传路教授介绍，目前对于胶质母细胞瘤的治疗最好的方式为在一定安全范围内尽可能多的切除肿瘤并采取STUPP方案放化疗，即在放疗的整个疗程应同步化疗。然而，遗憾的是，胶质母细胞瘤被发现并积极治疗后中位生存期只有14.6月，两年后仍然存活的病人大约只有30%了，5年后仍然存活的病人不足10%，生存期短的令人绝望，其中最主要原因之一就是患者对化疗药物替莫唑胺产生耐药。

什么是替莫唑胺耐药？

替莫唑胺（TMZ）是治疗胶质母细胞瘤的标准化疗药物，它对一部分胶质母细胞瘤患者有效，对一部分患者无效，即胶质母细胞瘤对替莫唑胺具有抵抗作用，我们称为替莫唑胺耐药。

临床研究发现，从细菌到哺乳动物体内都存在的独特的DNA 修复蛋白——O~6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT），在修复 DNA 损伤时同时发挥着转移酶和甲基接受体的作用，能够修复替莫唑胺化疗时肿瘤细胞的DNA损伤，导致替莫唑胺无法杀死肿瘤细胞，导致治疗失败。虽然较高的MGMT表达水平伴随着胶质母细胞瘤细胞中替莫唑胺耐药的发展，但替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤细胞中MGMT上调的机制尚未阐明，成为神经外科领域的研究热点。

蒋传路教授团队利用5个月的时间成功将胶质母细胞瘤细胞LN229诱导为耐药的胶质母细胞瘤细胞229R后，利用LncRNA芯片筛选229R和LN229中的差异表达长链非编码RNA，发现有9千多个差异表达的长链非编码RNA。研究人员发现，耐药胶质母细胞瘤细胞中，Lnc-TALC表达非常多，它能竞争性地和非编码的单链小RNA miR-20b-3p结合，使miR-20b-3p无法抑制酪氨酸受体激酶c-Met的表达。而c-Met是重要的原癌基因，与多种肿瘤发生发展相关，可以促进Stat3等磷酸化激活，招募组蛋白乙酰化酶p300形成p-Stat3/p300复合物到O~6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的基因启动子区，结果使MGMT基因启动子区组蛋白H3乙酰化水平高，能促进MGMT的表达，结果导致替莫唑胺耐药。

此外，研究人员还从癌症基因组图谱（TCGA）数据库中调查了502 胶质母细胞瘤样本，发现c-Met基因对复发胶质母细胞瘤具有重要意义。

据悉，胶质母细胞瘤恶性度高，手术切除后的治疗抵抗和肿瘤复发对胶质母细胞瘤的治疗仍是巨大的挑战，但临床医生和科学家们一直在努力寻找克服胶质母细胞瘤的方法。本研究结果表明Lnc-TALC有望成为治疗替莫唑胺耐药性的关键靶点，为胶质母细胞瘤的治疗提供新方向。（韩婷澎、李华虹、杨嘉安）

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