首次证实分子克隆在晚期非小细胞肺癌靶向治疗

作者：杨超月

肿瘤的克隆性研究可为临床诊疗提供重要思路。近日，Clinical Cancer Research（CCR，IF=10.11）期刊发表了上海交通大学附属胸科医院陆舜教授领衔的全国多中心前瞻性临床研究（NCT03059641），首次揭示了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的分子克隆情况，证实分子克隆在靶向治疗中的疗效预测价值。

陆舜教授

主任医师，博士生导师，二级教授

上海交通大学附属胸科医院

上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

希斯科基金会副理事长

上海市医学会肿瘤学会主任委员

中华医学会肿瘤学会委员肺癌学组组长

上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长

克隆进化模型认为，肿瘤最早起源于单个发生了关键突变的细胞，随着肿瘤细胞的生长分裂，它会获得新的突变，这些突变使肿瘤产生了不同的亚克隆，并且这些不同的亚克隆具有分裂和再一次发生突变的能力，在肿瘤微环境选择作用下，具有生长优势的克隆被选择出来，并逐渐成为主克隆。

多区域采样是评估肿瘤内克隆情况的标准方法。但是对于晚期NSCLC，多区域采样临床可行性差，研究相对滞后。循环肿瘤DNA(ctDNA)能够获得患者体内肿瘤基因或者蛋白表达的全面信息，因此ctDNA检测能够在一定程度上弥补组织活检的难以重复检测和抽样偏差的特点。

陆舜教授团队联合国内14个医疗中心，采用吉因加1021基因大Panel对晚期初治NSCLC进行肿瘤组织和ctDNA样本对检测，分析晚期NSCLC的分子克隆结构，旨在探索EGFR突变阳性晚期NSCLC患者在整个治疗过程中克隆进化的改变与治疗疗效之间的关系。

该研究入组了300例晚期初治NSCLC患者（50.7％为男性，84.0％为IV期，96.3％为腺癌），其中270例患者成功获取了组织和ctDNA样本对。

图1 患者基线特征

研究发现，73.3%（220/270）的患者检测到治疗相关突变，其中EGFR突变173例。肿瘤组织与ctDNA检测治疗相关突变总体一致率为77.4％。胸外转移患者的总体一致率高于仅胸腔内转移的患者（83.5％vs. 70.8％，p = 0.01）。此外，与仅胸腔内转移的患者相比，胸外转移患者检测到EGFR敏感突变的一致率更高（88.3％vs.78.2％，p = 0.02）。

图2 治疗相关突变

研究团队进一步对121例EGFR-TKI治疗的患者进行了EGFR克隆性分析。根据ctDNA检测结果，76.6%（72/94）的EGFR位于主克隆，这些患者使用EGFR-TKI的中位无进展生存期（PFS）显著优于EGFR位于亚克隆的患者( 11个月 vs 10 个月, HR = 0.46, p = 0.02)。当组织和ctDNA检测均判定EGFR位于主克隆或亚克隆时，PFS差异则更加显著(11个月 vs 6个月, HR = 0.13, p = 0.003)。

图3 克隆性分析结果

图4 PFS

多因素分析发现，EGFR克隆性和EGFR清除率均能影响EGFR-TKI的疗效，与未清除者相比，EGFR 清除者mPFS 明显更长（12 个月vs 5个月，HR = 0.10，P＜0.0001）。而TP53状态与EGFR-TKIs的疗效无关。这提示我们，在临床治疗过程中，通过 ctDNA 检测对患者疗效进行监测，可了解患者 EGFR 清除情况。对于 EGFR 未清除者，可能需要考虑靶向联合化疗或抗血管治疗等方案，提高临床获益。