云顶新耀王牌戈沙妥珠单抗迎最强劲敌 阿斯利康Enhertu/DS-1062联手紧逼
近日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）在ASCO年会上汇报了重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu，在治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验结果。与化疗相比，在HER2低表达患者群体中将疾病进展或死亡风险降低50%。
在这HER2低表达患者群体中，也包括此前被定义为三阴性乳腺癌（TNBC）的部分患者。
可见，阿斯利康通过Enhertu既改善了HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的预后，同时也手握Enhertu与Trop-2 ADC药物DS-1062，在预后差的TNBC市场与吉利德、云顶新耀的戈沙妥珠单抗（Trodelvy）角逐厮杀。而在ADC领域，第一三共的竞争力早已声名在外，对于云顶新耀来说，王牌产品的确定性无疑有所动摇。
戈沙妥珠单抗：第一个批准用于TNBC的ADC
脱胎于康桥资本的云顶新耀，在创业初期受限于自研能力的欠缺，目前的产品管线全部是通过License-in积累的。在其一两年内将要上市的产品中，戈沙妥珠单抗（Trop-2 ADC）无疑是公司寄予最大期望的“王牌”产品。
2019年4月，云顶新耀与Immunomedics（后被吉利德收购）订立许可协议，通过累计高达8.35亿美元获得其戈沙妥组单抗在大中华地区、韩国、新加坡等地区的开发、注册和商业化的权益。
作为港股18A的Biotech企业，云顶新耀本身靠着融资过活，能如此大手笔引入Trodelvy，主要是其看好TROP-2这个靶点。TROP-2为一种在多种实体瘤中高度表达的表面抗原，宫颈癌、三阴乳腺癌和尿路上皮癌中的Trop-2表 达率分别高达89%、88%和83%。这一表达率超过PD-1约30%出头的水平，有可能成为超过PD-1的广谱靶点。Trodelvy通过靶向癌细胞Trop-2蛋白抗体sacituzumab，能够将高浓度伊立替康活性代谢物SN-38递送至肿瘤细胞，进而抑制肿瘤细胞的DNA及RNA合成。
相较于化疗（艾力布林或长春瑞滨等），在至少接受过两种疗法的mTNBC患者，Trodelvy单药可降低疾病进展或死亡风险59%。与化疗组相比：
中位PFS：6个月vs 1.7个月；
客观缓释率ORR：35%vs5%；
中位OS：1 vs 6.7个月。
由于明显改善患者预后，Trodelvy是目前全球首款获批上市的Trop-2 ADC药物。适应症为mTNBC（2L）：美国（BLA上市），新加坡（NDA上市）。
（资料来源：公司官网）
此外，Trodelvy在中国和韩国的上市申请均受理，NMPA并给予优先评审资格。鉴于FDA的批准，预计云顶新耀将在2022年收获Trodelvy在中国、新加坡、韩国的2线mTNBC适应症。
阿斯利康Enhertu/DS-1062联手紧逼
尽管Trodelvy既是第一个获批的Trop-2 ADC药物，又是第一个获批TNBC适应症的ADC，但在信息快速传播的今天，竞争无处不在。
近日，阿斯利康和第一三共在ASCO年会上汇报了HER2 ADC药物Enhertu在治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验结果。与化疗相比，在HER2低表达患者群体中将疾病进展或死亡风险降低50%。Enhertu组中位OS为23.4个月，化疗组为16.8个月。
通常乳腺癌根据肿瘤细胞表达的受体类型而分为三种类型，分别为HER2阳性，HR阳性/HER2阴性，和三阴性乳腺癌。归类为HER2阴性的患者，并非代表其癌细胞完全不表达HER2，只不过是在免疫组织学化学（IHC）染色检测中评分为1+，或者IHC为2+但是原位杂交（ISH）检测为阴性，但实际上她们的肿瘤其实也表达少量的HER2。
而在临床被归类为HER2阴性但仍表达少部分HER2的患者的数量庞大，占乳腺癌患者的比例高达50%，当然也包括此前被定义为三阴性乳腺癌的部分患者。以至于斯隆-凯特琳癌症中心的Shanu Modi博士表示：我们必须重新考虑划分转移性乳腺癌患者的方式。
在阿斯利康的这项临床试验中，作为HER2 ADC药物Enhertu治疗的患者群体称为HER2低表达患者，同样也包括三阴性乳腺癌的部分患者。
实际上，Enhertu并不需要通过抑制HER2活性产生疗效，肿瘤细胞上表达的少量HER2只是引导ADC将细胞毒性药物递送到细胞内部的信号。在毒素杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect），这让它能在HER2表达水平更低的肿瘤中产生效果。
此外，由于Enhertu使用了第一三共的DXd ADC技术平台，细胞毒性药物和连接子上技术优势明显。其DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特的作用机制，与伊立替康相比活性提高了10倍。
因此，阿斯利康的Enhertu可在HER2低表达的部分三阴乳腺癌市场中与云顶新耀的Trodelvy展开竞争。预计Enhertu将在2023年在中国获批上市。
如果说Enhertu还是“侧面”竞争，那阿斯利康布局的Trop-2 ADC药物DS-1062则是和Trodelvy“刚正面”。
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