【科技前沿】孙宇团队发现衰老细胞3D基因组表观
以下文章来源于老顽童说 ，作者老顽童说
公众号致力于传播衰老相关的前沿科研进展和趣味科普，帮助大家更深入地了解衰老背后的科学故事~
纵观历史，人类已经成功战胜的疾病清单可以拉出一长串；在全球范围内，小儿麻痹症、伤寒、麻疹、破伤风、黄热病、天花、白喉和水痘似已销声匿迹。然而，迄今为止，人类距离攻克衰老还遥遥无期，甚至严谨的科学家只将其看作是一种自然生理现象，而不是疾病。从遗传学角度，机体一旦到达某个特定年龄，的确很难继续保持年轻时那种旺盛的活力，而一些指标在生命历程的特定时期则更会出现相对明显的波动(Lehallier et al., 2019)。
其实早在1961年，美国人Hayflick和同事Moorhead已经证明：正常培养条件下的人类成纤维细胞在进入不可逆的生长停滞（复制性衰老）之前会表现出有限的分裂能力(de Magalhaes and Passos, 2018)。于是，有人提出了这样的假设：细胞增殖能力的逐渐丧失最终会导致机体衰老和器官退化，因为细胞增殖对于受损组织的替换和更新至关重要。时至今日，这一假设早已被大量研究证实，但在此过程中发挥重要作用的除了细胞周期被动停滞之外，还有一个更关键的因素，即衰老相关分泌表型(SASP)(Coppe et al., 2008)。近年对SASP进行的全面、无偏倚、定量蛋白质组学分析鉴定出了人体内存在多种不同的SASP效应物，且能作为可溶分子或随外泌体释放至胞外空间(Basisty et al., 2020)。机体衰老和多种衰老相关疾病，如癌症、糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪肝病、心血管疾病、免疫综合症和神经退行性疾病，普遍同衰老细胞的渐进性累积密不可分。除了不可避免的机体增龄，在各种环境刺激或胁迫压力下，衰老细胞同样会大量产生并在表观基因组和染色质组装方面发生深刻变化。衰老相关异染色质(SAHF) 的空间聚集，使得检测富含抑制性染色质标记和蛋白的致密的DAPI阳性核结构成为可能，包括三甲基化组蛋白如H3K9me3，异染色质蛋白HP1，高迁移率基团蛋白HMGA，组蛋白变体如macroH2A，组蛋白分子伴侣HIRA和ASF1A。虽然SAHF等在癌基因诱导的细胞衰老(OIS)激活的时候会通过DNA复制以及依赖于ATR途径的方式产生，但迄今为止并非普遍和广义的衰老标志物(Di Micco et al., 2021)。
在真核生物中，基因组并非以线性分子的形式存在，而是分层包装在细胞核中。这种复杂的基因组架构包括染色体区域的多尺度结构单元、物理间隔、拓扑关联域(TADS)，这些区域通常由结构蛋白和染色质环来划分(Su et al., 2020)。染色质的三维组织调节转录、DNA复制、细胞增殖和减数分裂等生物过程，这些过程对细胞分化和器官发育至关重要(Zheng and Xie, 2019)。近几十年来的研究结果多次暗示，细胞衰老显然比科学家们最初认为的更为复杂、微妙和精确，而这个领域的一系列研究进展对生命科学发展和人类医学进步不断做出着令人瞩目的贡献。
2021年5月13日，中国科学院上海营养与健康研究所孙宇课题组在Nature Aging杂志以长文(Article)形式发表题为“KDM4 Orchestrates Epigenomic Remodeling of Senescent Cells and Potentiates the Senescence-Associated Secretory Phenotype”的论文。该研究综合运用有限酶解和同位素标记定量蛋白质组学、染色质可及性测序(ATAC-seq)和染色质免疫共沉淀测序(ChIP-seq)等表观遗传学高通量技术，揭示了衰老细胞组蛋白表观遗传修饰的普遍特征、染色质空间开放的变化规律和KDM4等生物活性分子的重要功能及其发挥作用的内在机制。
全转录组测序结果表明，KDM4家族在细胞衰老过程中呈现普遍上调趋势，其中A和B两个成员最具显著性。在临床肿瘤学中，上调KDM4A/B和下调H3K9/H3K36甲基化(me2/me3)与疗后时期癌症患者的生存率呈显著负相关。通过转录组绘制的染色质可及性图谱和通过全基因组数据绘制的表达图谱，系统展示了染色质开放度的全局性变化和转录组景观式时空重编程的特有规律，而这些都是与衰老相关分泌表型SASP发生发展紧密相关的细胞生物学事件。
研究人员发现，选择性靶向KDM4可造成衰老细胞SASP的显著抑制，如同自然界中使用冷水熄灭火焰一样，能够起到根本压制效果。一个可能的原因在于，KDM4作为组蛋白去甲基化酶，处于SASP信号网络的相对顶端，故对于至今已被报道的多个SASP调控因子均有广泛的、不同程度的影响。此外，针对KDM4使用的小分子抑制剂ML324能降低DNA损伤背景下肿瘤微环境的活化程度，提高预临床化疗过程中恶性细胞的凋亡指数，同时延长实验动物治疗结束后的整体生存率。总之，体内外条件下获得的大量数据，一致性支持了H3K9/H3K36在细胞衰老期间作为组蛋白H3甲基化标记的动态变化，确定了一种异常开放的染色质状态；揭示了KDM4作为SASP信号总根源和关键调制器的决定作用，提供了一种全新的治疗途径以操纵衰老细胞的生物活性，从而有助于维持组织器官内稳态、延缓机体衰老并控制多种衰老相关疾病。
长期以来，真核生物的基因组一直被认为是有层次、有规则地包装在细胞核内。在过去的几十年里，染色质折叠的关键原理及其功能已经逐渐被揭示出来。如何在高时空分辨率下更准确地探讨衰老细胞染色质结构是相关领域的一个严峻挑战。一些全基因组分析方法，如捕获Hi-C、ChIA-PET、Hi-ChIP和PLAC-seq，可以在合理的测序深度下达到高分辨率，然而目前这些检测通常需要大量的细胞。此外，需要先进的计算方法来帮助筛选出由组成性染色质相互作用产生的背景，以更好地揭示细胞衰老的调控机制和表观遗传分子间的相互作用(Liu et al., 2021)。相比之下，研究人员实现了使用相对少量的衰老细胞（如常规数量的1/2以下）即可捕捉到空间染色质的准确结构，为今后继续探究细胞衰老过程中全基因组3D拓扑结构奠定了新的基础。
总体而言，该研究首次揭示了人类细胞在衰老过程中出现的组蛋白H3位点表观修饰的生物学意义，产生了衰老细胞的高精度染色体空间可及性图谱资源；利用涵盖3D基因组的表观多组学分析，发现了衰老细胞特异性的去甲基化酶表达规律和多套SASP相关转录调控元件，为阐明衰老伴随的表观因子动态变化和作用机制提供了新思路、新视野和新证据。研究论文在线发表在Nature Aging，杂志同期配发了专题评论(news & Views)，阐述核心数据为将来衰老生物学和老年医学的深入解析与准确干预所提供的关键线索。
中国科学院上海营养与健康研究所张博逸博士为论文的第一作者，孙宇研究员和滨州医学院付强教授为论文的共同通讯作者；多名国际资深合作者包括美国巴克衰老研究所科学家Judith Campisi和美国梅奥诊所JamesKirkland教授为该项目提供了积极支持。研究工作得到中国科学院、自然科学基金委、国家科技部和上海市科委等相关项目的基金资助。
参考文献
Basisty, N., Kale, A.,Jeon, O. H., Kuehnemann, C., Payne, T., Rao, C., Holtz, A., Shah, S., Sharma,V., Ferrucci, L., et al. (2020). Aproteomic atlas of senescence-associated secretomes for aging biomarkerdevelopment. PLoS biology 18,e3000599.
Coppe, J. P., Patil, C. K., Rodier, F., Sun, Y.,Munoz, D. P., Goldstein, J., Nelson, P. S., Desprez, P. Y., and Campisi, J.(2008). Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomousfunctions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS biology 6, 2853-2868.
de Magalhaes, J. P., and Passos, J. F. (2018).Stress, cell senescence and organismal ageing. Mech Ageing Dev 170, 2-9.
Di Micco, R., Krizhanovsky, V., Baker, D., andd'Adda di Fagagna, F. (2021). Cellular senescence in ageing: from mechanisms totherapeutic opportunities. Nat Rev Mol Cell Biol 22, 75-95.
Lehallier, B., Gate, D., Schaum, N., Nanasi, T.,Lee, S. E., Yousef, H., Moran Losada, P., Berdnik, D., Keller, A., Verghese, J., et al. (2019). Undulating changes inhuman plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med 25, 1843-1850.
Liu, M., Yang, B., Hu, M., Radda, J. S. D., Chen,Y., Jin, S., Cheng, Y., and Wang, S. (2021). Chromatin tracing and multiplexedimaging of nucleome architectures (MINA) and RNAs in single mammalian cells andtissue. Nat Protoc 16, 2667-2697.
Su, J. H., Zheng, P., Kinrot, S. S., Bintu, B.,and Zhuang, X. (2020). Genome-Scale Imaging of the 3D Organization andTranscriptional Activity of Chromatin. Cell182, 1641-1659 e1626.
Zheng, H., and Xie, W. (2019). The role of 3Dgenome organization in development and cell differentiation. Nat Rev Mol CellBiol 20, 535-550.
中国生物物理学会官方订阅号，为BSC会员及生物物理领域专业人士服务。
投稿及授权请联系：bscoffice@bsc.org.cn。
原标题：《【科技前沿】孙宇团队发现衰老细胞3D基因组表观调控关键机制和衰老干预新靶点》
阅读原文
上一篇：成人教育考试都考哪些内容？
下一篇：泸溪融媒丨泸溪县人武部开展“学党史传承红色