探案丨断续咳嗽20年，两肺竟然长“树芽”
原创 刘海霞 金文婷等 SIFIC感染官微
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
男性，46岁，上海人，2020-11-04入中山医院感染病科
主诉：反复咳嗽咳痰20余年。
现病史：
20年前开始患者劳累受凉后出现咳嗽、咳黄脓痰，无发热盗汗、乏力消瘦、气促、咯血等不适，每1~2年发作1~3次，当地医院考虑肺炎、支气管扩张，予阿奇霉素、左氧氟沙星或莫西沙星治疗后症状可好转，2013年外院行胸部CT：支气管扩张伴感染（具体不详），未长期用药治疗。
2020-08-24 外院胸部CT：两肺广泛树芽征，右中下肺少许支扩。2020-08-26 就诊我院门诊查WBC 8.1×10^9/L，N 67.2%，CRP 4.7mg/L，ESR 23mm/H，PCT 0.04ng/ml，T-spot A/B 5/3，痰涂片找抗酸杆菌阴性，痰分枝杆菌培养：非结核分枝杆菌阳性（2020-10-09回报）。11-04为进一步明确诊治收住我科。
病程中，患者精神、胃纳、睡眠尚可，大小便无殊，体重无明显变化。
既往史：否认高血压、糖尿病、结核病史。
二、入院检查（ 2020-11-04入院）
【体格检查】
T：36.5℃，P：78次/分，R：18次/分，BP：127/76mmHg，SpO2 97%(不吸氧)
双肺未及干湿罗音；心律齐，未闻及病理性杂音。
【实验室检查】
血常规：WBC 7.54×109/L，N 68%，Hb 156g/L，PLT 264×109/L。
尿常规：阴性。粪常规及隐血：阴性。
炎症标志物：hsCRP 16mg/L，ESR 36mm/H，PCT 0.03ng/mL。
肝肾功能：ALT/AST 15/23 U/L，Alb 48g/L；sCr 88 μmol/L。
隐球菌荚膜抗原、G试验均阴性。
自身抗体：ANA 颗粒1:320，浆颗粒1:100，余自身抗体均阴性。
细胞免疫功能正常：CD4/CD8 1.2，CD4 T细胞 594cells/uL。
【辅助检查】
心电图：正常。
胸部CT：两肺多发感染，广泛树芽征，部分支扩；纵隔稍大淋巴结。
病史特点：患者中年男性，慢性病程，主要表现为反复咳嗽咳黄痰，炎症标志物轻度升高，胸部CT见两肺多发感染，“树芽征”明显，部分伴支气管扩张，T-spot阴性，痰培养非结核分枝杆菌阳性，病原学考虑如下：
非结核分枝杆菌感染：患者慢性咳嗽咳痰，病程长，有支扩病史，影像学表现有典型的“树芽征”，T-spot阴性，需考虑非结核分枝杆菌感染，门诊痰培养非分枝杆菌阳性1次，痰抗酸涂片阴性，单次痰培养阳性不除外环境污染可能，入院后需反复送检痰抗酸涂片及分枝杆菌培养、痰mNGS等进一步寻找分枝杆菌感染依据。
诺卡菌、放线菌感染：二者均可以引起慢性感染。诺卡菌感染一般发生于免疫抑制者，弱抗酸染色阳性；放线菌是人体正常菌群，感染可发生免疫正常者，多为混合感染的一部分，病灶为特征性的坚硬的炎性包块，镜下可见硫磺颗粒，需依据病理诊断。与本例患者不甚相符，可进一步完善病原病理学检查以明确。
支扩伴普通细菌感染：患者有支气管扩张，反复咳黄脓痰，需考虑铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等细菌感染，但患者既往多次痰细菌培养阴性，且炎症标志物轻度升高，无发热、盗汗、消瘦等毒性症状，我院胸部CT上仅右中下叶少量支气管扩张，程度不重，支扩基础上伴发反复普通细菌感染的证据不足，可进一步完善痰培养等检查寻找病原学依据。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2020-11-04 至2020-11-09因患者原因未行有创检查，完善痰微生物学检查。痰抗酸涂片、细菌及真菌培养均为阴性。
2020-11-09 行支气管镜：气管及各支气管管腔通畅，粘膜光滑。于右中叶内侧段行肺泡灌洗，灌洗液送微生物学检查，于右肺中叶及右肺上叶后段阴影处行TBLB及刷检。
2020-11-09 刷检、BALF、肺组织抗酸涂片均为阴性。
2020-11-10 病理：镜下见肺组织，间质纤维组织增生，炎症细胞浸润，考虑炎症性病变。
2020-11-11 综合考虑非结核分枝杆菌感染可能性大，予阿奇霉素0.25g qd口服，莫西沙星0.4g qd+阿米卡星0.6g qd静滴抗感染治疗。
2020-11-12 患者口服阿奇霉素后出现心悸、眩晕症状，改用克拉霉素0.5g q12h口服。
2020-11-16 BALF、肺组织细菌培养阴性；BALF、肺组织真菌培养：阴性（2020-11-23回报）。
2020-11-17 复查血常规：WBC 6.91X10^9/L，N% 57.6%；ESR 30mm/H；hsCRP 1mg/L；PCT 0.08ng/mL，调整为克拉霉素0.5g q12h+利福喷丁0.6g biw+莫西沙星 0.4g qd口服出院。
出院后随访
患者出院后继续上述方案口服，未再咳嗽、咳痰。
2020-12-02 联系微生物室行痰培养分枝杆菌菌种鉴定：胞内分枝杆菌（2020-08-26采样，2020-10-09培养阳性）。
2020-12-16 随访血常规：WBC 5.44×10^9/L，N 56.4%；ESR 7mm/H；CRP 1.2mg/L；肝功能：ALT/AST 17/21 U/L，胸部CT：双肺炎症较2020-11-04明显吸收。
2020-12-19 肺组织、灌洗液分枝杆菌培养（11-09送检）：阴性。
2020-12-22 痰分枝杆菌培养：阴性（2020-11-04采样）。
2020-12-23 BALF、肺组织分枝杆菌培养：阴性（2020-11-09采样）。
2021-02-19 随访胸部CT：双肺炎症较2020-12-16部分病灶进一步吸收好转。
出院后随访胸部CT
最终诊断
1、非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）
2、支气管扩张
诊断依据
患者中年男性，慢性病程，主要表现为反复咳嗽、咳痰，血白细胞和中性粒细胞正常，CRP和ESR轻度升高，胸部CT：双肺多发树芽征，伴支气管扩张，门诊痰分枝杆菌培养阳性1次，菌种鉴定为胞内分枝杆菌，予以克拉霉素+利福喷丁+莫西沙星抗NTM治疗后咳嗽、咳痰好转，肺内病灶明显吸收，故考虑NTM-PD。
2020年IDSA指南中，NTM-PD的微生物学标准需至少2次咳出痰培养阳性或至少1次支气管冲洗或灌洗液培养阳性，本例患者仅1次痰培养阳性，虽未达到指南标准，但结合患者慢性病程、轻度炎症反应、影像学典型的树芽征表现，以及抗NTM治疗后病灶明显吸收好转情况，考虑该诊断成立。
六、经验与体会
非结核分枝杆菌（NTM）分快速生长型和缓慢生长型两大类，本病例中胞内分枝杆菌属于Ⅲ组中的鸟分枝杆菌复合群(MAC)，属慢生长型NTM。有肺部基础疾病，如肺结核、支气管扩张、慢阻肺、囊性纤维化、尘肺、原发性纤毛运动障碍、α1‐抗胰蛋白酶缺乏症、过敏性支气管肺曲霉病、胸廓畸形、胸部肿瘤及肺移植术后等的人群易患NTM肺病。
对于NTM的诊断，因其广泛存在于水、土壤、灰尘等自然环境中，可以因环境污染从呼吸道标本中分离出，2020年IDSA指南中建议微生物学诊断标准需至少2次咳出痰培养阳性（若结果不确定，考虑重复抗酸染色及培养），或至少1次支气管冲洗或灌洗液培养阳性，或经支气管/其它方法的肺活检病理符合分枝杆菌组织学特征（肉芽肿性炎症或抗酸杆菌阳性）并且NTM培养阳性，或 活检符合分枝杆菌组织学特点并且1次或以上痰或支气管冲洗液NTM培养阳性。该病例中，患者痰培养1次阳性，但结合患者慢性病程、影像学典型树芽征表现及治疗效果综合分析，NTM肺病诊断成立。
对于诊断NTM肺病患者，尤其是伴有痰涂片抗酸杆菌阳性和/或空洞型肺病的情况下，指南建议立即启动治疗。对大环内酯类药物敏感的MAC肺病患者，推荐包含大环内酯类药物的三药治疗方案，对于结节-支扩型MAC肺病，推荐阿奇霉素/克拉霉素+利福平/利福布丁+乙胺丁醇的三药联合方案。鉴于阿奇霉素具有良好的耐受性、较少的药物相互作用、较低的药片负担、每日单次给药。专家组认为阿奇霉素优于克拉霉素，该患者既往阿奇霉素治疗有效，因此初始选用阿奇霉素联合方案，但治疗过程中出现阿奇霉素不耐受，故选用克拉霉素替代。我院利福布丁无药，利福平临时缺货，故选用利福喷丁替代。该患者反复咳嗽咳脓痰症状明显、双肺弥漫病灶、炎症标志物升高，考虑病情偏重，故选用莫西沙星替代乙胺丁醇。
根据指南建议MAC肺病患者在培养阴转后至少接受12个月的治疗，该患者目前已抗NTM治疗5月，随访症状、炎症指标及胸部影像学均明显好转，后续需持续随访痰培养，治疗疗程需持续至少1年。
NTM肺病影像学表现常见支气管扩张，而支气管扩张也是NTM-PD的主要基础疾病之一。因此临床上对于NTM肺病与支气管扩张伴发反复感染难以鉴别，正如本例患者前期治疗中，对非结核分枝杆菌病认识的不足导致其长期误诊为支扩伴发感染，无法进行病原体针对性治疗，导致治疗不规范，延误患者最佳治疗时机，严重者病情迁延可能导致出现耐药菌感染、毁损肺等严重的临床结局。希望通过以上案例引起相关医务人员对非结核分枝杆菌病的认识，提高影像学鉴别诊断的能力，及时发现NTM肺病，早期规范诊断，减轻患者的治疗负担。
参考文献
[1] Charles L Daley , Jonathan M Iaccarino , Christoph Lange et al., Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: An Official ATS/ERS/ESCMID/IDSA Clinical Practice Guideline. Clin Infect Dis[J]. 2020 Aug 14;71(4):905-913.
[2] 中华医学会结核病学分会. 非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(11): 918-946.
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