苏州大学张立峰/陈彦发现环状RNA在三阴性乳腺癌

作者：张馨予

　　化疗耐药是三阴性乳腺癌（TNBC）临床治疗失败和预后不良的主要原因。乳腺癌相关circRNA的研究尚处于起步阶段，尚未报道与TNBC中的化学敏感性相关的circRNA。因此，从circRNAs的角度进一步探索TNBC的化疗耐药性将有助于揭示潜在的TNBC耐药性发生和发展的新机制，并为临床诊断和治疗提供新的思路。

　　近期，苏州大学张立峰及陈彦通讯共同在Molecular Cancer（IF=15·30）在线发表题为“CircWAC induces chemotherapeutic resistance in triple-negative breast cancer by targeting miR-142, upregulating WWP1 and activating the PI3K/AKT pathway”的研究论文，该研究发现CircWAC在TNBC中高表达，并与更差的TNBC患者预后相关。随后，证实了circWAC的下调可以在体外和体内增加TNBC细胞对紫杉醇（PTX）的敏感性。TNBC中miR-142的表达与circWAC负相关。RNA免疫沉淀测定，荧光素酶报告基因测定，下拉测定和荧光原位杂交证实了TNW细胞中circWAC和miR-142之间的相互作用。

　　从机理上讲，circWAC充当miR-142的“海绵”，以减轻miR-142对WWP1的抑制作用。此外，miR-142高表达的TNBC患者的总体生存率明显好于miR-142低表达的TNBC患者，这些结果在公共数据库中得到了验证。MiR-142调节WWP1的表达和PI3K / AKT途径的活性。证实了WWP1在TNBC中高表达，并且WWP1高表达的患者的预后较差。

　　总之，CircWAC / miR-142 / WWP1形成竞争性内源RNA（ceRNA）网络，以调节TNBC细胞中的PI3K / AKT信号传导活性并影响细胞的化学敏感性。

　　作为在乳腺上皮组织中发生的恶性肿瘤，大约99％的乳腺癌发生在女性中。根据GLOBOCAN的数据，2018年，全球约有210万例新发乳腺癌病例，占癌症诊断总数的11.6％，约63万例死亡，占癌症死亡总数的6.6％；因此，乳腺癌在女性癌症中发病率最高。从2003年到2014年，中国乳腺癌的发病率和死亡率逐年增加，严重影响了妇女的健康和预期寿命。在中国，2015年约有270,000例乳腺癌新增病例和70,000例死亡。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌的15-20％，是最独特的乳腺癌类型之一，其生物学行为，发病特征和预后与其他分子亚型的乳腺癌不同。TNBC组织对ER，PR和HER-2呈阴性；因此，它们对内分泌疗法，分子靶向疗法和化学疗法的敏感性降低，增加了临床治疗的难度。迄今为止，手术，放疗和化学疗法是TNBC的主要治疗方法。在临床实践中，基于蒽环类和紫杉醇（PTX）的辅助化疗仍是主要的治疗方法，但是化疗耐药的产生仍然是乳腺癌患者临床治疗失败和预后不良的主要原因， TNBC的5年生存率显著低于非TNBC乳腺癌。因此，迫切需要提高TNBC治疗的疗效并延长患者的生存时间。

　　当前，随着高通量测序技术的发展，RNomics已逐渐成为关注的焦点。环状RNA（circRNA）是不同于传统线性RNA的一种新型RNA分子。它们具有闭环结构，并且在真核转录组中比较丰富。CircRNA通常是通过宿主基因外显子或内含子的切割和环化形成的。它们的闭环结构对RNase R不敏感。因此，它们比线性RNA更稳定，可在临床应用中用作肿瘤标志物和潜在靶标。

　　在最近的研究中，已经发现circRNA在肿瘤发生和肿瘤发展中起重要的调节作用。例如，ciRS-7通过使miR-7海绵化而上调mTOR，EGFR和PIK3CD等癌基因的表达，并参与神经母细胞瘤和肾癌的进展。乳腺癌相关circRNA的研究尚处于起步阶段，尚未报道与TNBC中的化学敏感性相关的circRNA。因此，从circRNAs的角度进一步探索TNBC的化疗耐药性将有助于揭示潜在的TNBC耐药性发生和发展的新机制，并为临床诊断和治疗提供新的思路。

　　在本研究中，筛选了TNBC中差异表达的circRNA，并根据GSE101124数据集鉴定了TNBC相关的circRNA。将这些结果与苏州大学第一附属医院TNBC患者标本中的结果相结合，发现circWAC在TNBC中高表达，其表达水平与TNBC的预后呈正相关。也就是说，circWAC的表达越高，TNBC患者的预后就越差。体内和体外实验证实，TNBC中circWAC的下调会增加细胞对PTX化疗的敏感性。随后，从机制上证实，circWAC间接上调了miR-142的靶基因WWP1的表达，并通过竞争性结合miR-142激活了PI3K / AKT途径，从而导致TNBC的化疗耐药性。

　　总之，CircWAC / miR-142 / WWP1形成竞争性内源RNA（ceRNA）网络，以调节TNBC细胞中的PI3K / AKT信号传导活性并影响细胞的化学敏感性。

　　参考消息：

　　https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01332-8