防止HIV感染导致更早死亡的遗传突变

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

防止HIV感染导致更早死亡的遗传突变

在《自然医学》上发表的一项研究证实了先前的报道，即防止感染HIV的CCR5基因变体也与较早死亡相关。利用数十万人的基因序列和生命统计数据，研究小组发现，具有两个拷贝的突变的人到76岁时死亡的可能性比只有一个拷贝或没有拷贝的人高21%。

宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)从事T细胞工程治疗HIV的微生物学家詹姆斯·赖利(James Riley)表示：“这是一项非常有趣的研究，它确实显示了将基因分型与大型健康数据库相结合的力量。” “但是我认为它并没有显示出继续靶向CCR5作为保护T细胞免遭HIV感染的任何真正的重大障碍。”

在1996年，研究人员发现CCR5编码CD4 +细胞上的一种受体，HIV在感染过程中会将其用于早期进入细胞。有两份所谓的Δ32等位基因的人不会产生这种受体，因此似乎可以抵抗这种病毒。两名接受捐赠者骨髓移植的HIV患者在2008年和2013年进行了Δ32突变以治疗白血病，手术后甚至完全没有HIV。

该基因一直是研究HIV预防和治疗的流行靶标，并且在2018年的一个极具争议的实验中，中国南方科技大学的科学家使用CRISPR引入了一种模仿该突变效应的突变希望可以预防两个婴儿。

根据目前的估计，超过10%的欧洲人有两个副本的Δ32，科学家们认为，它在人类进化过程中变得越来越普遍。

“人们对自然选择产生了浓厚的兴趣，为什么自然选择会对这种突变起作用以使其频率增加?” 加州大学伯克利分校的进化生物学家拉斯穆斯·尼尔森(Rasmus Nielsen)告诉《科学家》。尼尔森说，虽然已知该突变可以预防艾滋病毒，但这种疾病的出现太近，不足以成为该基因日益流行的推动力。

因此，他和他的团队想知道该基因可能还有哪些其他作用。他们求助于英国生物库(UK Biobank)，该库是样本和健康数据的存储库，自2006年以来，该库一直在英国追踪50万名志愿者，以寻找答案。尼尔森说：“现在发生的令人兴奋的事情突然发生了，在过去的几年中，我们拥有了这些大型数据库，我们可以在其中实际查看当前正在进行的选择。” 他们比较了409,693个人的基因型，其中数千人携带了两个拷贝的Δ32，与英国血统和来自死亡登记簿的信息有关。

该研究参与者的平均年龄为56.5岁，因此该分析主要针对该年龄以上的人群，而不是解释该基因在年轻人中的作用。

尼尔森说：“我们发现平均而言，似乎产生了有害影响。” 先前的研究表明，这种突变可使人们更容易感染某些传染病，例如流感，这可能是死亡率增加的驱动力。

但是杂合子不是这种情况。那些只有一个突变拷贝的人比没有Δ32等位基因的人死亡的几率更高。

“看到[增加的死亡率]的作用仅限于纯合状态，这是非常有趣的，” 在弗雷德·哈奇(Fred Hutch)研究基因治疗和移植的汉斯·彼得·基姆(Hans-Peter Kiem)说。一个拷贝的突变可能比两个拷贝的等位基因为个体提供更广泛的抗疾病保护，因此可能是其在人群中日益流行的原因。

尼尔森说，Δ32纯合子的结果并不意味着CCR5应该被放弃作为关闭HIV感染大门的手段。“对我来说，非常重要的一点是，我们的结果丝毫不表明不应进行[针对该基因的HIV治疗]。当然，如果您已经感染了艾滋病毒，则整个成本效益分析将有所不同。但是，他说，重要的是要记住在进行基因编辑时要记住“突变对生物体的许多不同方面都有影响。” 而且很难预测所有这些不同的影响。”