大多数“无声”的基因突变是有害的，而不是中

作者：杨超月

　　20世纪60年代初，密歇根大学校友Marshall Nirenberg和其他几位科学家破译了生命的遗传密码，确定了DNA分子中的信息转化为蛋白质的规则，蛋白质是活细胞的工作部分。

　　他们在DNA序列中确定了三个字母的单位，称为密码子，这些单位指定了构成蛋白质的20种氨基酸中的每一种，Nirenberg后来为此与其他两个人分享了诺贝尔奖。

　　偶尔，遗传密码中的单个字母拼写错误，称为点突变。改变由此产生的蛋白质序列的点突变称为非同义突变，而不改变蛋白质序列的点突变称为无声或同义词突变。

　　蛋白质编码DNA序列中四分之一到三分之一的点突变是同义词。自从遗传密码破解以来，这些突变通常被认为是中性的，或者几乎是中性的。

　　但在定于6月8日在《自然》杂志上在线发表的一项涉及实验室酵母细胞基因操纵的研究中，密歇根大学生物学家表明，大多数同义词突变都是非常有害的。

　　据研究作者称，大多数同义词突变的强烈非中性性——如果发现适用于其他基因和其他生物体——将对人类疾病机制、种群和保护生物学以及进化生物学的研究产生重大影响。

　　“自20世纪60年代解决遗传密码以来，同义突变通常被认为是良性的。我们现在表明，这种信念是错误的，”研究高级作者Jianzhi "George" Zhang, the Marshall W.Nirenberg，密歇根大学生态学和进化生物学系教授。

　　“由于许多生物学结论依赖于同义词突变是中性的假设，因此其无效具有广泛的含义。例如，在研究致病突变时，同义词突变通常被忽视，但它们可能是一种被低估和常见的机制。”

　　在过去的十年里，传闻证据表明，一些同义词突变是非中性的。张和他的同事想知道这种情况是例外还是常规。

　　他们选择在萌芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）中解决这个问题，因为生物体的生成时间短（约80分钟）和体积小，使它们能够相对快速、准确和方便地测量大量同义突变的影响。

　　他们使用CRISPR/Cas9基因组编辑构建了8000多个突变酵母菌株，每个菌株在研究人员瞄准的21个基因之一中具有同义词、非同义词或无意义突变。

　　然后，他们通过测量每个突变菌株相对于非突变菌株的繁殖速度来量化其“适应性”。简而言之，达尔文健身是指一个人拥有的后代数量。在这种情况下，测量酵母菌株的繁殖率表明，突变是有益的、有害的还是中性的。

　　令他们惊讶的是，研究人员发现，75.9%的同义突变具有显著的有害性，而1.3%具有显著的益处。

　　研究的主要作者、张实验室研究生研究助理沈旭康说，之前非中性同义突变的轶事原来是冰山一角。

　　我们还研究了同义突变影响适应性的机制，发现至少有一个原因是同义突变和非同义突变都会改变基因表达水平，这种表达效应的程度预测了适应性效应。

　　张说，研究人员事先知道，根据轶事报道，一些同义词突变可能会变成非中性的。

　　他说，但我们对大量此类突变感到震惊。我们的结果表明，同义突变在导致疾病方面几乎与非同义突变一样重要，并呼吁加强努力来预测和识别致病性同义突变。

　　U-M领导的团队表示，虽然没有特别的理由将结果局限于酵母，但需要对不同生物进行确认，以核实其结果的普遍性。

　　自然研究的其他作者是密歇根大学生态和进化生物学系的Siliang Song和斯坦福大学的Chuan Li。这项工作得到了美国的支持。国家卫生研究院向张拨款。