线粒体基因组——线粒体表型表达的不同水平

作者：杨超月

自然选择作用于表型。因此，许多人错误地期望仅在有机体中观察其特征，而忽略了其对组织、细胞和亚细胞区室的影响。这在线粒体基因组 (mtDNA) 的情况下尤为重要，与细胞核不同，线粒体基因组存在于多个细胞拷贝中，这些拷贝的序列（异质性）和数量在组织之间可能有所不同。由于线粒体是细胞代谢、ATP 产生和其他活动（如核苷酸生物合成和细胞凋亡）的中心，线粒体功能障碍会导致组织特异性和全身性疾病。因此，强选择压力通过纯化（负）选择去除有害突变来维持线粒体功能。在平行下，选择还作用于线粒体，使细胞和生物体适应新的环境和生理条件（正选择）。然而，与核遗传信息不同，线粒体遗传系统包含密切相互作用的双基因组因子（即，由核基因组和线粒体基因组编码）。与核基因组相比，脊椎动物 mtDNA 的突变率高出一个数量级，这使情况变得更加复杂。这种突变率差异产生了丰富的 mtDNA 突变景观，供选择发挥作用，但也需要紧密的有丝分裂 - 核共同进化来维持线粒体活动。

所有细胞都需要 ATP，因为它是最常见的工作细胞货币。虽然糖酵解提供了在葡萄糖可用时产生 ATP 的手段，但大约 25 亿年前，通过线粒体祖先和真核细胞祖细胞之间的内共生，真核生物中出现了一个数量级和更有效的能量生产系统（Sagan，1967）。从那以后，遗传物质从前自由生活的α蛋白细菌的基因组迁移到宿主细胞核（这里不讨论其形成）。这种明显的横向基因转移在宿主和租户之间造成了相互依赖，这不仅是由于细胞对线粒体 ATP 产生的依赖，而且还由于线粒体参与了许多其他主要活动，例如核苷酸生物合成、铁硫的产生因此，线粒体不能在真核细胞之外生长，绝大多数真核细胞没有线粒体就无法生存。遗传物质从细胞质到细胞核的这种重新定位需要使以前的线粒体 DNA (mtDNA) 编码的基因适应核遗传密码和翻译机制，将“新”遗传移民同化到基因调控的核模式中，对染色质重塑有反应，最后需要获得蛋白质特性，使其重新导入线粒体以维持其功能。由于后生动物的出现，这变得更加复杂，这需要每种组织和细胞类型的不同能量消耗（Lane 和 Martin，2010）。因此，应该施加强选择性约束以保持产生这种能量的因素的活动（通过负选择）。同时，正选择也可能使能量代谢系统适应各种环境，并可能允许每种细胞类型将其特定活动纳入生物体组织。在当前的文章中，我们将讨论支持选择性特征的证据，这些特征在线粒体遗传系统出现后标志着线粒体遗传系统。我们将在三个不同的层次上展示这些特征——有机体、细胞和个体线粒体。由于许多文献研究和讨论了生物体水平，我们将更多地强调细胞和线粒体水平。

线粒体基因组——线粒体表型表达的不同水平

1983 年，Motoo Kimura 提出了分子进化的中性理论，他认为大多数群体遗传变异是通过遗传漂变而不是选择传播的突变产生的，因此不同的等位基因通常不会影响个体的适应性（木村，1983）。这个理论经常被误解，因为它并不意味着有机体不适应它们的环境，也没有说自然选择在塑造遗传变异和基因组方面可以忽略不计。尽管遗传学家和他们的下一代科学家，即基因组学家，热衷于识别选择的特征，这些特征很容易写成遗传物质的墓志铭，但选择首先作用于表型，并且（间接地）作用于基因型。实际上，尽管在任何给定的后生动物物种中，给定个体的许多特征主要是遗传物质变化的结果，但由于两个或多个遗传因素（即上位性）之间的相互作用，许多特征的外观可能会有所不同，并且由于与环境条件的可变相互作用。在考虑线粒体时，莱文等人，2014 年）。因此，当还考虑环境时，线粒体编码的性状受两个基因组之间的相互作用以及各种环境和生理条件（G×G×E）的影响（Zhu et al., 2014）。由于每个细胞存在多个线粒体，该方案经历了另一个层次的复杂性，其 mtDNA 的序列可能不同（异质性）。具体而言，异质模式及其表型后果在分裂（有丝分裂）和有丝分裂后组织之间显着不同（Kowald 和 Kirkwood，2013 年；Filograna 等人，2019 年）。因此，线粒体表型的影响不仅应该在过去被广泛讨论的生物体水平上考虑。Meiklejohn 等人，2007 年；Levin 等人，2014 年），而且在细胞水平上，甚至在单个线粒体中（图 1）。起初，单个线粒体的分析受到突变检测技术分辨率的限制（Reiner et al., 2010）。然而，最近的一项研究调查了来自小鼠神经元和星形胶质细胞的 118 个分离线粒体内的 mtDNA 序列变异（Morris 等人，2017）。每个分离的线粒体的全 mtDNA 测序显示每个核苷酸位置的测试线粒体群中平均有 3.9 (± 5.71 SD) 单个异质核苷酸变体 (SNV)。因此，尽管所有样本都来自相同的小鼠品系 (C57BL/6N)，但还是发现了一个值得注意的 mtDNA 异质 SNVs。在分析这种突变库时，这些研究人员将最常见的非参考等位基因与 log2 出现计数作图。出乎意料的是，在中性假设下，他们观察到与对称 U 形分布不匹配的分布，这是等位基因的预期分布（Birky 等人，1983）。除了非参考等位基因的分布外，作者还确定了三个具有高潜在影响的特定 SNV。他们发现特定突变的预测影响与其在测试样本中的变异程度之间存在负相关。这些证据表明，选择可能在单个线粒体水平上塑造了突变分布模式，并导致了与随机模式的分歧。