基因治疗的新希望？

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

基因治疗的新希望？

　　上周英国《自然杂志通讯》（Nature Communications）发表了一篇被媒体Stat誉为里程碑的基因疗法文章：“芳香族L-胺基酸類脫羧基酵素缺乏（AADC）”。现将文章和媒体报道简要介绍如下。

　　女孩1岁时，父母注意到她抬不起头来。8岁时，还坐不起来，不能拿玩具，不能打招呼，一次睡眠时不超过一两个小时。她的身体每周都会有几次突然僵硬。她的眼睛常会盯着脸的一侧，有时长达数小时，医学上被称为眼动危象（oculogyric crisis）。这是典型的AADC症状，是先天性疾病，其原因是患者基因的缺陷导致脑部缺乏细胞神经传导所需的两种关键分子，多巴胺（dopamine）和血清素（serotonin）。

　　这种出生时就有的发育性疾病，女孩发育已经8年了，还能逆转吗？还能治好吗？这是科学上激烈争论的问题。这篇文章首次对这个问题给出了成功的案例。在接受基因治疗后几周，多巴胺开始在她的神经元之间流动。几个月后，她开始坐起来。眼动危象消失了，正常睡眠出现了。今天，女孩已10岁了，可以自己行走，也开始使用语音辅助设备说话。

　　这位女孩参加的是由美国加州大学旧金山分校，圣路易斯华盛顿大学，俄亥俄州立大学等研究机构共同开展的I期临床试验。一共有7位4-9岁的儿童患者参试，其中6位都显示了类似的引人注目的临床效果。研究者们还定量地测量了多巴胺的分子标记物，从分子机理上解释了临床疗效。此外，还用影像学PET CT方法，对多巴胺在中脑和纹状体部位的随时间变化的分布做出了定量的刻画。

　　研究者们采用的基因治疗方法，是将含有正常AADC基因的无害的腺病毒，在核磁机器的实时监测下，通过手术注入到产生多巴胺的神经元聚集的中脑部分。一旦进入神经元，这种腺病毒就会沿着轴突纵向传播，延伸到其它大脑区域，到达产生多巴胺的突触。腺病毒的这种作用，有些类似于基于腺病毒技术的新冠疫苗。

　　AADC基因不仅影响多巴胺的产生，还影响血清素的产生，但这些神经元位于脑干更难以触及的部分。所以研究者们只关注产生多巴胺的神经细胞，并证明其实验方法不改变血清素的产生。好的是，这显示了手术植入基因治疗方法的精准性。不好的是，这个方法难以全面治愈AADC罕见病，因为该病是由缺乏多巴胺和血清素两种分子所致。

　　该临床I期试验的首要终点是显示此基因治疗方法的安全性和AADC活性可用分子标记物来观测。次要终点是观测基因治疗的临床疗效。从文章数据的4个表和5张图来看，这两个终点都达到了。据悉，研究者正在计划开展验证有效性（Efficacy）的扩大规模的临床试验。

　　这项研究的最直接成果是证明了因先天性基因缺陷导致的生长发育疾病，可以在出生8-9年后，通过基因治疗产生多巴胺的方式，而一举修复。谁知道呢，今后会发现也许可以在更长的发育时间后修复。果真如此，这是不得了的科技和人类文明进步。

　　进一步想，考虑到多巴胺和血清素对人类生理和心理的重要性，例如：心理方面包括让人感到做事有动力、有效率和有成效，和让人感到快乐、平静和专注。若是将来人类能从基因层面精准地调控多巴胺和血清素的产生，这个世界将会变得多么丰富和恐惧啊！

　　值得注意的是，这项研究一共入组了7位儿童患者 , 其中一位术后6个月时死亡。奇怪的是，作者们在文章中对此一带而过，“死因不明 , 被判断为最有可能归因于潜在的原发病。The cause of death was unknown, and was judged to be most likely attributable to the underlying primary disease”。也就是说作者们认为死亡不是基因治疗所致，尽管不知道死因。再有 , 《自然杂志通讯》发表文章的平均时间（从投稿到发表）是半年，但这篇文章用了近两年。可见编辑和审稿人们对文章的看法是复杂的。

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