新冠疫情之外，mRNA的三大“用武之地”：抗肿瘤

作者：杨超月

5月9日，Nature Biotechnology杂志发表了题为“The clinical progress of mRNA vaccines and immunotherapies”的综述文章，回顾了mRNA疫苗及相关免疫疗法的临床进展。在一文中，我们重点介绍了“预防性mRNA疫苗”相关的内容，本篇将聚焦抗肿瘤mRNA疫苗及基于mRNA的蛋白免疫疗法与细胞免疫疗法。

抗肿瘤mRNA疫苗

肿瘤免疫疗法进展迅速，PD-1、CTLA-4、PD-L1、LAG-3等免疫检查点纷纷有药物获批，产业界研发热情高涨。将mRNA用于肿瘤免疫疗法的原理是利用mRNA编码突变肿瘤抑制蛋白，修饰肿瘤微环境，从而实现治疗目的。该方法的应用受限于mRNA递送技术。按照目前的递送能力，mRNA无法到达患者体内的每一个肿瘤细胞。因此，研发人员越来越关注将mRNA作为治疗性疫苗，诱导免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞。

部分在研临床II期与III期抗癌mRNA疫苗（来源： Nature Biotechnology）

在新冠mRNA疫苗的研发中，产业界在快速开发和生产mRNA药物、体内编码疾病完整抗原方面获取的经验使得mRNA疫苗技术用于肿瘤治疗很有希望。此外，一些患者对目前的免疫靶向药物耐药，这也为mRNA疫苗用于肿瘤治疗创造了机会。

治疗性疫苗的开发过程有一系列常见的挑战。首先，传染病疫苗通过诱导机体体液免疫实现预防功能，而治疗性肿瘤疫苗还必须能够诱导强烈的CD8+T细胞反应以彻底根除所有肿瘤细胞。其次，开发肿瘤治疗性mRNA疫苗需要在体内编码能够诱导肿瘤高度特异性免疫反应的抗原。由于个体间抗原存在高度变异性，研究人员开发了一系列患者特异性的新抗原以应对这一挑战。最后，即便抗原能够诱导细胞免疫反应，抑制性肿瘤微环境可阻碍T细胞浸润肿瘤组织，甚至可能导致T细胞衰竭，因此治疗性疫苗还需要与克服抑制性肿瘤微环境药物（如免疫检查点抑制剂）联合使用。

1.肿瘤相关抗原

肿瘤相关抗原（TAA）主要分布于肿瘤细胞表面，是免疫系统攻击肿瘤的识别位点。肿瘤疫苗的靶标中包括了多种已知的TTA。

BNT111由编码4种黑色素瘤相关抗原[纽约食管鳞状细胞癌1（NY-ESO-1）、酪氨酸酶、黑色素瘤抗原A3（MAGE A3）和跨膜同源性磷酸酶-张力蛋白（TPTE）]的mRNA构成。4种TAA的mRNA序列均经过优化，可在未成熟的DC细胞中翻译出对应蛋白。每个序列还包含一段信号肽、破伤风类毒素CD4+P2和P6表位以及用于增强人类白细胞抗原( HLA )的抗原提呈和免疫原性功能的主要组织相容性复合体( MHC )Ⅰ转运结构域。

脾脏18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖正电子放射断层造影术（PET）结果显示，脾脏代谢功能增强，表明淋巴组织激活。酶联免疫斑点分析结果表明，50例受试者中约75%对4种TAA中的至少1种IFN-γ有阳性结果，即产生免疫反应。抗原特异性T细胞为OD1+CCR7−DD27+/−D45RA−效应记忆性T细胞表型，激活后可分泌IFN-γ和肿瘤坏死因子。在持续接种疫苗的患者中，TTA特异性细胞数量保持稳定甚至增加；而不再继续接种疫苗的患者中，T细胞可存活数月，后续逐渐下降。通过将从接种疫苗的患者处克隆的TAA特异性T细胞受体转染至健康供体CD8+T细胞中，转染后的细胞可以裂解黑色素瘤细胞系。

每次给药后，患者体内IFN-α、IFN-γ、IL-6和其他细胞因子水平提高，通常在接种后数小时达到峰值，24小时后恢复至正常水平，而这与观察到的不良反应事件发生特征一致。不良反应主要是轻度至中度的流感样症状，通常持续时间短暂且具有自限性（自限性疾病是指在疾病发生发展到一定程度后可以自动停止，并逐渐恢复痊愈的疾病，如水痘、玫瑰糠疹、斑秃和普通感冒等）。42例患者的影像学首次评估结果令人振奋。在25例接受单一疗法的受试者中，3例部分缓解，7例疾病稳定；而17例接受疫苗与PD-1联合疗法的患者中，6例部分缓解。有趣的是，2例曾接受抗PD-1治疗后疾病进展的患者，在接种疫苗后重新对PD-1疗法有响应，这一结果支持诱导T细胞属于PD1+效应记忆性T细胞表型的结论。目前，BNT111正在进行黑色素瘤的临床II期试验。

2.个性化新抗原

在肿瘤的发生发展过程中，恶性肿瘤细胞不断突变，产生正常细胞不表达的蛋白序列。这些蛋白质通过蛋白酶体加工成肽段，被T细胞识别。这些新抗原通常是每个患者独有的，为肿瘤特异性、患者定制的免疫疗法带来了机遇与挑战。