抗艾滋病药物：排气罩不该错过的机会

作者：杨超月

2018年，国家药品监管局批准多个抗艾滋病新药上市，加之不断深入的医改，我国艾滋病治疗市场正在改变。

药物研发持续突破

艾滋病是一种严重危及生命的疾病。据世卫组织（WHO）2017年公布的数据，2016年全球约有3670万艾滋病病毒（HIV）感染者，致死病例总数达100万人。虽然我国艾滋病发病率较低，但来自国家卫健委的数据显示，截至2018年底，我国估计存活的HIV感染者约为125万人。

近40年来，人类对艾滋病的控制取得了巨大成就，一方面是防护措施不断改善，另一方面是抗HIV药物研发持续突破。虽然艾滋病疫苗研发尚未取得成功，但最新的鸡尾酒疗法已经使艾滋病成为一种可控的慢性病。根据美国国立卫生研究院（NIH）的数据，鸡尾酒疗法使美国近50%艾滋病患者体内的病毒得到了持久性压制（血液病毒载量低于50拷贝/ml，检测限）；过去15年，美国艾滋病死亡病例下降55%。

美国最早从事艾滋病研究的制药公司是默沙东、百时美施贵宝（BMS）和葛兰素史克（GSK），其中GSK因必成公司的齐多夫定而抢到先机。其实，齐多夫定早在20世纪60年代初期就已经被合成出来，但其最初的定位是抗肿瘤药。1983年，研究人员发现齐多夫定具有抗HIV的活性。1987年，齐多夫定被美国FDA加速批准上市，成为历史上首个抗艾滋病药物。

早期的抗艾滋病药物主要是第一代核苷类逆转录酶抑制剂，疗效一般，不良反应很大，虽然可以延长患者的生存期，但艾滋病依然被视为超级癌症。20世纪90年代中后期，抗艾滋病药物迅速增加，而且还出现了新机制的抗艾滋病药物，如蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂等。在这样的大背景下，华裔科学家何大一提出了鸡尾酒疗法——通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用，以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。

基于何大一的鸡尾酒理论，GSK于1997年推出了第一个组合疗法Combivir（拉米夫定+齐多夫定）。临床试验数据显示，Combivir与其他抗病毒药物联用，疾病进展和死亡率相比当时的主流疗法下降了一半（9.6%vs19.6%）。自Combivir推出以后，组合疗法开始成为艾滋病治疗的主流。2000年，GSK推出第一个三复方疗法Trizivir（拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦）；艾伯维推出了第一个含蛋白酶抑制剂的组合疗法Kaletra（利托那韦+洛匹那韦），人类对艾滋病的控制开始有了质的飞跃。尽管如此，这些复方产品的活性成分作用机制相同，需要其他机制的抗病毒药物联合使用，依然不能称其为“全方案鸡尾酒疗法”。

首个全方案鸡尾酒疗法是吉利德在2006年推出的Atripla。该方案由核苷类逆转录酶抑制剂替诺福韦、非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦和HIV逆转录酶抑制剂恩曲他滨组成，其优势是病毒抑制率较高、不良反应较小，而且是首个每日一片的组合方案，便捷性非常好。自Atripla之后，便捷性成为除疗效、不良反应之外，治疗艾滋病的鸡尾酒方案设计的第三大考量。2012年，吉利德首次在鸡尾酒组合方案中加入了整合酶抑制剂艾维雷韦，在整合酶抑制剂的助力下，治疗方案对HIV的控制力进一步加强，耐药性大幅下降。

在众多鸡尾酒疗法的控制下，艾滋病成为一种可控制的慢性病，即便是鲜有的高度耐药患者，FDA于2018年批准的Ibalizumab，也有潜力将大部分患者体内的耐药病毒再次压制。

药物市场谁主沉浮

GSK是首个推出HIV治疗药物的公司，也是首个推出HIV组合疗法的公司，该公司拥有7个相关新分子实体，是早期HIV治疗市场的统治者。吉利德是该领域的后起之秀，其产品替诺福韦于2001年获FDA批准；此后，吉利德又收购了Triangle制药，获得恩曲他滨（2003年获FDA批准）；2004年，吉利德以替诺福韦和恩曲他滨为基础，推出首个“半方案”鸡尾酒Truvada，开始有能力与GSK竞争。由于Truvada需要与依非韦伦联合用药，于是该公司通过授权，获得了依非韦伦的部分商业化权利，2006年推出首个每日一片的全方案鸡尾酒Atripla。因为Truvada+依非韦伦的临床数据已经非常充分，所以Atripla引用前者的临床数据直接上市。

Atripla低成本上市后，对GSK造成严重冲击。2006年之后，吉利德把艾滋病药物研发管线聚焦在整合酶抑制剂上，虽然在该领域默沙东已占得先机，但瑞替拉韦剂量太大、半衰期较短，并不适于开发每日一次的全方案鸡尾酒，这为艾维雷韦创造了“出人头地”的机会。虽然艾维雷韦并非真正意义上的每日一次，但吉利德通过加入肝药酶抑制剂考比司他，解决了半衰期不足的弱点。以艾维雷韦和考比司他为基础，吉利德又推出了Stribild和Genvoya，领先优势进一步扩大。除此之外，吉利德还通过利匹韦林的商业授权，开发了Complera和Odefsey两大鸡尾酒，逐渐“称霸”艾滋病药物市场。