修饰型治疗性抗体国内外研究进展丨Engineering

作者：张馨予

本文选自中国工程院院刊《Engineering》2021年第11期

作者：戴济民，张雪芹，戴竞耀，杨向民，陈志南

来源：Modified Therapeutic Antibodies: Improving Efficacy[J].Engineering,2021,7(11):1529-1540.

生物治疗药物市场的繁荣反映了治疗性抗体药物用于治疗癌症、炎性疾病和难治性感染的可行性和有效性。随着抗体药物临床试验和转化研究中出现的结合效率不高、效应功能降低和不良反应频发等问题的解决，治疗性抗体的修饰在抗体药物的研发进程中得到了前所未有的蓬勃发展。

中国工程院陈志南院士科研团队在中国工程院院刊《Engineering》2021年第11期发表《提升疗效的修饰型治疗性抗体国内外研究进展》一文。文章概括了修饰型治疗性抗体在当前国际研究中取得的进展，并在单独的章节中重点介绍了中国在该领域取得的成果。文章着重描述了六类经修饰的治疗性抗体：①糖基化修饰；② 恒定区Fc氨基酸变构；③抗体亚类重构；④抗体-药物偶联物；⑤ 用于CAR-T细胞的单链抗体；⑥双特异抗体。许多修饰生物治疗药物已获得市场准入，目前仍有多个在进行加速研究或临床试验。

修饰型治疗性抗体国内外研究进展丨Engineering

一、引言

在感染、炎性疾病和癌症等疾病的现代治疗学中，治疗性抗体发挥着不可或缺的作用，促进了世界杯2022预选赛积分榜的空前发展。截至2020年12月31日，已有106种治疗性抗体获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。此外，在过去的20年里，抗体产品的全球销售额增长了约450倍——从1997年的3.1亿美元增长到2008年的370亿美元，然后又增长到2018年的约1350亿美元。治疗性抗体广泛应用的同时，也出现了一些问题，诸如由于抗体亲和力低而导致的疗效不佳，诱导/诱导效应功能的弱效力，循环中的意外降解或细胞内分解代谢，由于不可避免地与表达靶向抗原的非靶细胞结合而引起的严重全身毒性，暴露于大剂量的治疗剂。因此，抗体工程改造是必不可少的，以便通过糖工程技术和突变等途径优化正在开发和已开发的治疗性抗体，从而优化抗体的治疗效果以达到控制疾病的进展。

随着对疾病发病的分子机制和微妙的调控网络的揭示，研究人员可通过对治疗性抗体进行改构修饰，以实现精确和工业化的治疗和增强疗效。修饰型治疗性抗体指基于可变区特异性结合的抗体；它们显示出对适应症的总体功效的改善，如降低死亡率（在保护性治疗中）或发病率（在预防性治疗中）、阻止复发、免受不良反应等。在分子水平上，尽管抗体和抗原的结合是治疗性抗体效力的基础，但恒定区和宿主细胞上相应受体之间的相互作用是不可忽视的，因为它们通过募集和激活效应细胞并通过治疗性抗体的细胞内降解和再循环直接调节免疫应答的效应子功能。每个生物过程都可以被视为治疗性抗体修饰的靶点，以提高疗效。本文主要综述了六种常用的治疗性抗体修饰方法的研究进展，并总结了中国在这一领域的成果。

二、抗体理论和基于结构的功能的演变概述

1888年，Emile Roux首次将抗体应用于治疗，使用多克隆抗血清治疗白喉。考虑到抗体的特异性，Ehrlich在1897年假设与特定化学物质结合的抗体（隐喻为“魔术子弹”）可用于靶向治疗。Von Behring和Kitasato在19世纪初提出了基于抗体的体液免疫理论。该抗体的结构由Porter于1959年发现；Tonegawa等随后在1974年阐明了抗体可变性的遗传基础。同时，Köhler和Milstein发明了杂交瘤细胞的革命性技术，为治疗性抗体的设计和制造提供了可行途径。这些里程碑式的成就为治疗性抗体的发展奠定了基础。自1986年第一种治疗性抗体orthoclone OKT3获得FDA批准以来，越来越多的抗体药物进入了世界杯2022预选赛积分榜市场，极大地推动了世界杯2022预选赛积分榜行业的发展。近年来，由于当前肿瘤治疗的局限性以及下一代DNA测序（NGS）、蛋白质组学、基因编辑和计算机辅助筛选等生物医学技术的帮助，修饰型治疗性抗体的研发开始出现。在可预见的未来，修饰型治疗性抗体将在治疗中发挥更大的作用，并在世界杯2022预选赛积分榜行业占据更大的份额（表1）。

表1 FDA批准上市的修饰型治疗性抗体和最近五年批准的治疗性抗体清单

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