开创小核酸独家生物制造工艺，可超低成本大规

作者：杨超月

专访小默生物 | 开创小核酸独家生物制造工艺，可超低成本大规模生产，已布局RNAi生物农药和医药管线

2022-04-19 16:54 来源: 交流工业馆

原标题：专访小默生物 | 开创小核酸独家生物制造工艺，可超低成本大规模生产，已布局RNAi生物农药和医药管线

上世纪六十年代，DDT 尚在广泛使用，《寂静的春天》一书可谓横空出世，振聋发聩：过度使用农药无异于饮鸩止渴。虽然如此，为了满足人口增长对粮食产量的要求，农药的用量从 1950 年已增长了 50 倍之多，年用量约 250 万吨。

消费者期待着无污染、有机食品，科学家亦从未停止对农药的突破：从高毒到低毒的化学农药，从化学农药到昆虫 / 植物生长调节剂，从外施用药到转抗病虫害基因作物，从一味消杀到构建生态平衡...... 一路寻找更加具备特异性的方法，尽可能利用自然本身存在的现象与规律来 “一物降一物”。

自 1998 年 RNAi 机制在秀丽隐杆线虫的基因表达中被发现以来，迅速成为研究基因功能的有力工具；“指哪打哪” 的作用特点预示着它在人类医药和农业等领域有广泛的应用空间，麦肯锡报告将 RNAi 农药列为未来 10 年间将爆发的生物技术领域之一。

RNA 干扰（RNA interference，RNAi）：

指由双链 RNA 诱发的基因沉默现象，其机制是通过阻碍特定基因的转录或翻译来抑制基因表达。RNAi 由长双链 RNA (dsRNA)、小干扰 RNA (siRNA)、基于质粒或病毒的短发夹 RNA (shRNA) 或 microRNA (miRNA) 触发。其中，dsRNA、shRNA 和 pre-miRNA 需由 Dicer 切割成 siRNA 发挥作用。siRNA 与细胞质内的 Ago 蛋白组装形成 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC)。RISC 组装过程中，正义链（ssRNA）被消除，反义链 RNA（asRNA）产生活性 RISC，触发靶 mRNA 的降解或翻译抑制。

图 | RNAi 机制（来源：论文 [1]丨点击图片查看论文详情 ↑↑↑）

近日，生辉 Agri Tech 与香港小默生物技术有限公司 (以下简称 “小默生物”) 的创始人、昆山杜克大学副教授黄林峰博士聊了聊。黄林峰拥有 18 年小核酸研究经验，并利用该技术开发了高效、精准、直接、绿色的生物农药。

黄林峰教授于 2003 年获得中国农业大学生物科学学院理学学士学位。后在牛津大学的生态与水文中心进行学术访问，随后在英国约翰英尼斯中心塞恩斯伯里实验室 (Sainsbury Laboratory, the John Innes Centre) 跟随小干扰 RNA （siRNA）发现人 Sir David Baulcombe 教授攻读博士学位，并于 2009 年获得东英吉利大学博士学位。2009-2014 年在美国波士顿儿童医院和哈佛医学院跟随 siRNA 治疗专家 Judy Lieberman 教授进行博士后研修。2014 -2020 年，在香港城市大学生物医学系担任助理教授和副教授（终身教职）。2020 年 9 月加入昆山杜克大学，担任生物学副教授（终身教职），2021 年获昆山双创领军人才。

图 | 小默生物创始人黄林峰（来源：受访人提供图丨点击照片查看企业详细信息 ↑↑↑）

打破技术壁垒的明星 CP：小核酸 + P19 蛋白

小干扰 RNA（Small interfering RNA，siRNA），也称小核酸，最早由黄林峰的导师 Sir David Baulcombe 教授团队发现，是植物转录后基因沉默（post-tranional gene silencing，PTGS）现象的一部分，其研究结果于 1999 年发表于 Science，仅稍晚于获得诺贝尔奖的 RNAi 现象在秀丽隐杆线虫中的发现。2001 年，德国生物化学家和分子生物学家 Thomas Tuschl 团队发现合成的 siRNA 可诱导哺乳动物体内的 RNAi 作用，成果发表于 Nature 。这项发现使业内认识到可以利用可控制的 RNAi，进行生物医学研究与药物开发。

开创小核酸独家生物制造工艺，可超低成本大规

图 | siRNA 作用机制（来源：受访人提供）

“siRNA 最初是在植物里面发现的，跟植物抗病毒和抗转基因有关，是植物面对外来核酸的天然免疫机制。” 博士毕业后，黄林峰设想如何将这项技术应用到与人类健康更相关的领域，比如开发医药。“我觉得 RNAi 医药是重要的发展方向”，怀揣如此抱负，黄林峰去往美国哈佛医学院，研究如何用 siRNA 治疗病毒。

彼时，siRNA 以化学合成和酶反应合成居多，但成本较高；而由细菌合成的长双链 RNA 又难以纯化，且极易引起免疫反应。大规模生产 siRNA 成为其商业化应用的阻碍。

幸运的是，黄林峰在研究中偶然发现了一种能够在细菌中越过长双链 RNA、直接高效生产 siRNA 的方法，打开了生物制造 siRNA 的全新思路。