模式动物行业研究报告：创新需求打开“活试剂

作者：杨超月

　　1.模式动物定义及应用场景

　　1.1 模式动物行业定义

　　实验动物定义：经人工饲养、繁育，对其携带的微生物及寄生虫实行控制，遗传背景明确或者来源清楚的，应用于科学研究、教学、生产和检定以及其他科学试验的动物。

　　模式动物定义：为保证动物实验更科学、准确和重复性好, 可以用各种方法把一些需要研究的生理或病理活动相对稳定地显现在标准化的实验动物身上,供实验研究之用。这些标准化的实验动物就称之为模式动物。

　　1.2 模式动物应用领域

　　生命科学和医学研究领域：生命科学和医学研究，研究对象包括人、动物、植物、微生物等地球上的生命活动形式和人类自身的生理病理过程。模式生物构建研究模型以获得对生命活动普遍规律的认知是生命科学和医学研究的主流方法。

　　生物医药前沿领域：肿瘤抗体治疗，细胞治疗，罕见病基因治疗等

　　1.3 小鼠模型应用最为广泛

　　哺乳类实验动物中，实验小鼠的应用最为广泛

　　小鼠生理生化及生长发育的调控机理和人类基本一致：在小鼠基因组中引入人类疾病的致病突变，可以导致小鼠产生和临床类似的疾病表型。99%的人类蛋白编码基因在小鼠基因组中具有同源基因，在进化和功能上高度保守性。

　　与非人灵长类等大动物相比，小鼠繁殖能力强、世代周期短、饲养成本低等优势突出。

　　遗传背景明确：科学研究使用的小鼠绝大多数是近交系品系，同一种近交系小鼠理论上拥有的基因组DNA序列完全一致，这样在研究中不存在由于遗传多样性导致的结果差异，实验结果可重复。

　　1.4 小鼠模型分类

　　按小鼠模型来源方式，可以分为自发性动物模型、诱发性动物模型、基因工程动物模型、生物医学动物模型以及阴性动物模型。

　　1.5 小鼠模型产业应用领域

　　目前小鼠模型生产企业大都基于基因工程遗传修饰技术，提供小鼠模型和相关技术服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的相关需求。

　　2.模式动物行业发展状况分析

　　2.1 欧美模式动物行业起步较早, 产业规模较为成熟

　　实验动物行业

　　欧美起步于20世纪初, 相较国内领先近80年。美国的实验动物资源在美国国内实现了很高程度的共享也辐射到了欧洲，对生命科学、医药等起到了极大的支持作用；而欧洲采用多国合作、集中研制的形式，也在基因工程动物资源方面占领了一席之地。

　　1909年，美国哈佛大学William Ernest Castle教授实验室的Clarence Cook Little通过近亲繁育获得了第一个等位基因纯合、遗传背景一致的近交系小鼠品系DBA，这也是公认的第一个现代实验小鼠株系。近交系小鼠的个体差异极小，实验重复性良好，如今已被广泛运用在生命科学研究和新药开发当中。

　　2.2 基因编辑发展历程

　　基因工程: 本行业的发展基础

　　通过分子克隆和DNA重组技术获得表达目标基因DNA序列，并通过导入到选定的宿主系统中实现外源基因的表达，在生命科学和医学研究、工业和农业中均有广泛应用。

　　2.3 基因编辑技术已发展到第三代

　　第一代技术：锌指核酸酶技术（ZFN）

　　使人工定点诱导双链DNA断裂成为现实，实现了基因编辑技术里程碑式的突破；指核酸酶, 由锌指蛋白（ZFP）和FokⅠ内切酶的核酸酶结构域组成，前者负责识别DNA位点，后者负责切割 DNA。2001年开始陆续用于不同物种的基因编辑，构建基因编辑模式生物的同时也用于遗传育种和基因治疗。

　　第二代技术：转录激活效应因子核酸酶（TALEN）技术

　　构造与ZFN类似, 由TALE基序串联成决定靶向性的DNA识别模块，与 FokⅠ核酸酶结构域连接而成。大大提高编程性能，设计简单，自2011年建立后迅速用于构建基因修饰动物模型、遗传育种和基因治疗等领域，并入选为2012年的《科学》（Science）年度十大科技突破之一。

　　第三代技术：CRISPR/Cas系统介导的基因编辑技术

　　细菌和古细菌中进化出来用于抵御噬菌体及外源DNA入侵的适应性免疫系统；设计和制备更加简单，成本更低，编辑效率更高，衍生出多种基因编辑系统。目前最重要、最主流的基因编辑技术之一, 连续多年被《Nature》评为最有前景的技术之一， 2015年被《Science》评为技术突破第一名，2014、2016年被《麻省理工科技评论》评为10项突破技术之一，2020年诺贝尔化学奖。

　　2.4.1 基因修饰动物模型服务技术

　　基于CRISPR/Cas系统的基因修饰技术(CRISPR/Cas技术)