温故知新系列：『珍藏版』Cancer Cell综述

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

　　肿瘤研究中的一个关键挑战是——在保持健康细胞完整的同时如何有效杀死肿瘤细胞。肿瘤细胞经常在死亡机制方面有缺陷，而这也是治疗失效的一个主要原因。为了满足生长需要，与普通的非肿瘤细胞相比，肿瘤细胞对铁的需求更高。这种对铁的依赖使得肿瘤细胞更容易发生铁催化的坏死，即铁死亡（最近Nature杂志背靠背发表两篇铁死亡的文章将该领域又向前推动了一大步，详见此前BioArt的报道：Nature背靠背 | 铁死亡调控新途径）。从FDA（食品药品管理局）许可的药物中鉴定铁死亡的诱导物，有希望通过诱发铁死亡杀死治疗失效的肿瘤，使得铁死亡成为治疗肿瘤的一个有前景的新方案。

　　2019年5月16日，来自比利时的Tom Vanden Berghe团队在Cancer Cell上发表了综述文章Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer。在这篇综述中，作者们首先简单描述了目前对铁死亡的诱导、执行、调节的分子机制的理解。接下来，详细描述了依赖诱导铁死亡的肿瘤治疗策略，并展望了这个新领域的未来。

　　前言

　　虽然医疗水平明显提高了，但根据世界卫生组织2018年的报告：肿瘤依然是全球第二大致死因素。用抗癌药触发凋亡性细胞死亡是杀死肿瘤细胞的主要途径。然而，由于肿瘤细胞对凋亡获得性的、内在的抵抗，在肿瘤中诱导凋亡的效果很有限。因此，利用其他形式的非凋亡性的细胞死亡来清除肿瘤细胞、控制抗药细胞克隆的扩增提供了新的治疗可能。二十余集中的细胞死亡研究发现存在多种调节性坏死的形式。程序性坏死和铁死亡作为两种形式的调节性坏死，正被作为备选方式用以清除抵抗凋亡的肿瘤细胞。越来越多的化合物和抗肿瘤药物被报道可以触发程序性坏死和铁死亡。程序性坏死作为研究详尽的调节性坏死形式，是由RIPK3和MLKL协同作用介导的。铁死亡是一种由铁催化、多不饱和脂肪酸的过度氧化介导的调节性坏死。最近，由于肿瘤中参与起始和执行程序性坏死的基因一般会下调或沉默，铁死亡获得了诸多关注。

　　铁死亡的实施：不饱和膜生锈了

　　铁死亡是由小分子erastin和RSL3诱发的一种独特的细胞死亡。起初，在过表达突变癌基因HRAS的基因工程细胞中，erastin和RSL3表现出了它们选择性的细胞毒性。然而，进一步的研究发现erastin对RAS突变的肿瘤细胞系没有选择性杀伤能力。

　　形态上，铁死亡的细胞表现出典型的坏死性形态，并伴随同质异形的小线粒体：嵴减少、膜凝聚、外膜破裂。此外，铁死亡细胞不展现任何凋亡的特征，敲低程序性坏死的调节分子RIPK1和RIPK3的细胞仍然能够发生铁死亡。铁死亡的实施是以由铁催化的含多不饱和脂肪酸的磷脂的过度氧化为特征的。含多不饱和脂肪酸的磷脂在哺乳动物细胞膜上大量存在。给细胞提供多不饱和脂肪酸会促进铁死亡，但是换成氘化的多不饱和脂肪酸就会使得细胞对氧化不敏感，敲除促进多不饱和脂肪酸吸附进磷脂的基因抑制铁死亡的发生。机制上，多不饱和脂肪酸中靠近亚甲基基团的双键削弱了双烯丙基中亚甲基基团的能量，导致脱氢和随后的氧化反应易于发生，而这些结果可以通过氧化脂质组学的方式检测到。铁死亡中脂质过氧化的毒性可以被铁螯合剂 (如：去铁胺DFO) 或多种亲脂原子团陷阱（维生素E, Fer-1,Lip1）中和。

　　脂质的自发氧化

　　非酶催化的或自发的脂质的过氧化是一种自由原子团驱动的链式反应，其中，活性氧ROS起始了多不饱和脂肪酸的氧化。活性氧最典型的化学形式是羟基（OH-），羟基是氧自由基ROS高度灵活的水溶性的形式，可以起始脂质的过氧化。芬顿（Fenton）反应或芬顿样反应，主要是双氧水和过渡金属（如二价铁离子Fe2+）之间的反应，是羟基的主要来源。作为非酶催化的脂质过氧化反应的第一步，多不饱和脂肪酸的氢被羟基获取后形成以碳为中心的脂质原子团（L-）。氧分子与脂质原子团的迅速反应产生脂质过氧化原子团（LOO-）。随后，脂质过氧化原子团从临近的多不饱和脂肪酸获取氢形成氢过氧化物（LOOH）和一个新的脂质原子团，而这个新的脂质原子团可以起始另一次脂质原子团的链式反应。脂质氢过氧化物在存在二价铁离子的情况下又会转化成烷氧基原子团（LO-），烷氧基原子团随后与临近的多不饱和脂肪酸反应又可以起始另一次脂质原子团链式反应。