2020 CIHFC|李广平：家族性扩张型的心肌病常见基因突变与精准治疗

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

扩张型心肌病（DCM）是原发性心肌病的一种，指的是心在脏无任何异常负荷的情况下引起全面收缩功能障碍而最终导致的心力衰竭。2002年中国分层整群抽样调查发现，扩张型心肌病患病率大约为19/10万，占心力衰竭的30-40%，是心力衰竭和致死的主要原因。许多情况下，DCM具有遗传性，如果家族至少有两个成员患病，或者有35岁以下的一级亲属病例不明原因的突然死亡，则为家族性扩张型心肌病（FDCM），这种类型大约为所有病例的20-48%。在2020年中国国际心力衰竭大会上，天津医科大学第二医院副院长、天津心脏病学研究所所长李广平教授为大家分享了关于FDCM的基因突变和精准治疗的研究成果。

李广平教授团队在2019年底发表了一篇关于FDCM的基因突变和精准治疗的相关综述，梳理并汇总了基因突变和扩张型心肌病之间的关系。其中，遗传因素在FDCM的发病机制中有非常重要的意义。FDCM的特征在于显著的基因座、等位基因和遗传异质性，其主要遗传方式是常染色体显性遗传。基因诊断是心血管精准医学治疗的关键，但是目前的医学手段尚且无法对所有扩张型心肌病的患者进行完整的基因诊断。

随着检验技术的加强，目前临床发现有至少有60多个基因和DCM发病情况有关。家族型扩张型心肌病的主要突变基因频率并不相同，其中最多见的是定位在肌小节的基因。另外和肌联蛋白有关的这种遗传性的心肌病占25-30%，占FDCM患者的1/3-1/4左右。

FDCM的主要突变基因频率

李广平教授谈到，约有一半的肥厚性心肌病和DCM是肌节蛋白突变的遗传性疾病。肌节蛋白参与心肌细胞的收缩及调节，并发挥结构作用，故收缩功能障碍在心肌病的发生发展中起重要作用。

Z带相关蛋白的基因突变

Z带相关蛋白的基因突变主要是TTN基因，TTN基因参与调控肌小节蛋白突变的遗传疾病，其编码的肌联蛋白Titin是人体最大的蛋白质，也是第三丰富的横纹肌蛋白。TTN截断突变是DCM的常见原因，主要为错义突变，其次为缺失和无义突变，约25%的特发性扩张型心肌病家族性病例和18%的散发性病例中发生这种突变。

收缩蛋白基因突变

除Z带相关蛋白的基因突变外，收缩蛋白基因也会发生突变，包括原肌球蛋白α-1链、心肌肌钙蛋白（TNNT2、TNNI3、TNNC1）、β-心肌肌球蛋白重链和心脏肌球蛋白结合蛋白C。其中TNNT2是细肌丝的主要成分之一，也是FDCM的常见致病基因。由TNNT2基因突变引起的FDCM一般具有完全的外显率，即携带该突变基因的人都会患DCM，且发病的年纪更小，病情较重。李广平教授谈到，一些基因之间存在交联，某个基因突变不一定造成某一种疾病的发生，由于一些混杂的情况存在，因此基因治疗具有一定的难度。

细胞骨架基因突变

DMD基因编码抗肌萎缩的蛋白，如果该基因发生突变，肌细胞将会慢慢萎缩，可导致肌营养不良的疾病，比如骨骼肌病。由于抗肌萎缩蛋白和肌钙蛋白的突变产生骨骼肌疾病和心肌病，所以这些患者的心力衰竭会进一步受到呼吸肌无力和通气不足的影响。

细胞核膜基因突变

A型和核纤层蛋白基因（LMNA）是引起DCM最常见的基因之一。LMNA编码中间丝蛋白，并在核周边聚合形成核层（NL）的支架。具有LMNA突变的患者在特定组织中表现出功能障碍。LMNA相关性心肌病解释了5-10%的家族性DCM和2-5%的散发性DCM，LMNA基因中超过160种不同的突变已被确定为心肌病病因。

线粒体功能障碍

在DCM表现的综合征性疾病中，线粒体疾病占主导地位。线粒体DNA或编码线粒体组分的核基因的突变也与DCM有关。其中位于线粒体的小叶中的Tafazzin是一种磷脂转酰酶，由TAZ基因编码。因此，TAZ突变可能改变线粒体功能并导致许多器官功能障碍，包括心内膜纤维增生症和左心室致密化不全（LVNC）。LVNC也是一种心肌病，以粗大的肌小梁和深隐窝为特征，并且可能会进展为DCM。

其他基因突变

ARVC/D 是年轻人恶性VT或不可逆心力衰竭引起的SCD的重要危险因素，不到60%的ARVC/D 患者在编码心脏桥粒成分的基因存在突变，例如桥粒芯糖蛋白-2（DSG2）。据报道，DSG2突变与ARVC/D，心肌肥大和DCM有关。

RBM20基因也被确定为FDCM基因，表明转录后前mRNA加工的干扰为该疾病的独特分子基础。FDCM的外显率与年龄相关，但是对家庭中高危儿童进行RBM20的突变筛查，也是对DCM早期诊断和预防的有效方法。

基因诊断与治疗的前景与展望